OSI-906 og Irinotecan hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

• Doseeskaleringsfase: Histologisk eller cytopatologisk diagnose av en avansert kreftsykdom som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for.

Irinotecan skal være oppført i Compendia for refusjon, dvs. tykktarmskreft; lungekreft; mage; kreft i spiserøret, livmorhalsen og eggstokkene.

• Kohortutvidelsesfase: Histologisk eller cytopatologisk diagnose av avansert kolorektal kreft med kjent Kirsten-rottesarkom (KRAS) mutasjonsstatus. Alle pasienter må ha mottatt og utviklet seg eller være utålelige med førstelinjebehandling med et regime som inneholder oksaliplatin. Pasienter må screenes ved hjelp av den integrerte OSI-906 klassifikatoren.
• Kohort 1 (12 pasienter): Window of opportunity-kohort: Pasienter med en skår på minst 4 av 5 av den integrerte OSI-906-klassifikatoren som er irinotekan-naive vil motta OSI-906 som et enkelt middel frem til sykdomsprogresjon. Pasienter må være ikke-kirurgisk resektable eller ikke være en kirurgisk kandidat på grunn av komorbide tilstander. Ved sykdomsprogresjon, hvis pasienten hadde en best respons på minst stabil sykdom i 3 sykluser (9 uker), kan irinotekan legges til OSI-906.
• Kohort 2: (16 pasienter: 8 KRAS villtype (WT) og 8 KRAS Mutant(MT). Pasienter som har skåre på mindre enn 4 av den integrerte OSI-906 klassifikatoren vil få OSI-906 lagt til irinotekan ved sykdomsprogresjon til irinotekan (pasienter som er KRAS WT vil ha fått cetuximab med irinotekan). Pasienter som behandles i doseøkningsfasen med anbefalt fase II-dose av kombinasjonen og oppfyller kriteriene for kohort 2 av utvidet fase, kan telles med i antall pasientutvidede doser.
• Alder ≥18 år
• Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Co-operative oncology group (ECOG) på 0-1
• Forventet levealder på minst tre måneder.
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og benmargsreserve:

Hematopoetisk: nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3), antall blodplater ≥ 75 x 109/L, Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) Bilirubin ≤ 1,5 X ULN Kreatinin ≤ 1,5 ganger ULN eller beregnet kreatininclearance > croft-Gault-formelen > croft-Gault-formelen /min, hvis like under 60 ml/min, glomerulær filtreringshastighet > 60 ml/min bestemt ved 24 timers urinsamling
• Målbare (i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) kriterier i doseekspansjonskohortene eller målbar/evaluerbar sykdom i doseeskaleringsfasen,
• Evne til å forstå kravene til studien, gi skriftlig informert samtykke og overholde studieprotokollprosedyrene.

A: Dokumentasjon av KRAS-status må utføres før påmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig symptomatisk involvering av sentralnervesystemet, hjerne- eller hjernehinnemetastaser
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, ukontrollert diabetes, ukontrollerbar hypertensjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Dokumentert historie med diabetes
• Korrigert QT (QTc) intervall > 450 msek ved baseline
• Legemidler med risiko for å forårsake korrigert QT-intervallforlengelse: Legemidler som har en risiko for å forårsake forlengelse av QT-intervallet er forbudt innen 14 dager før dag 1 dosering og under studie for å unngå forverring av eventuelle OSI-906 potensielle bivirkninger
• Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B og/eller hepatitt C
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f. inflammatorisk tarmsykdom), eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon
• Mage-tarmkanalsykdom (inkludert magesårsykdom) eller tidligere kirurgi som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner
• Pasienter kan ha hatt tidligere behandling, forutsatt at følgende betingelser er oppfylt:

Kjemoterapi: Det må ha gått minst 3 uker (4 uker for karboplatin eller undersøkelsesmidler mot kreft og 6 uker for nitrosoureas og mitomycin C) mellom avsluttet behandling og behandlingsstart. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle behandlingsrelaterte toksisiteter (bortsett fra alopecia, fatigue og grad 1 nevrotoksisitet) før behandlingsstart.

Hormonbehandling: Pasienter kan ha hatt tidligere hormonbehandling mot kreft, forutsatt at den seponeres før behandlingsstart. Pasienter med prostatakreft med tegn på progressiv sykdom kan imidlertid fortsette med behandling som gir medisinsk kastrering (f.eks. goserelin eller leuprorelin), forutsatt at denne behandlingen ble startet minst 3 måneder tidligere.

Stråling: Pasienter kan ha hatt tidligere strålebehandling forutsatt at de har kommet seg etter de akutte, toksiske effektene av strålebehandling før behandlingsstart. Det må ha gått minst 21 dager mellom avsluttet strålebehandling og behandlingsstart dersom strålingen påvirket mer enn 25 % av benmargen ellers kreves det 14 dagers utvasking.

Kirurgi: Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at sårtilheling har skjedd før behandlingsstart.

• Laboratorieresultater: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≥ 1,5 X ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≥ 1,5 X ULN

Fastende blodsukker på >125 mg/dL ved baseline og på dag 1 av dosering.

• Kvinner som er gravide eller ammer på grunn av teratogent potensial.
• Kvinner i fertil alder hvor graviditet ikke kan utelukkes eller som ikke bruker adekvat prevensjon på grunn av teratogent potensial.
• Tidligere dokumentert overfølsomhet overfor irinotekan