OSI-906 和伊立替康治疗晚期癌症患者

纳入标准：

• 剂量递增阶段：标准疗法难以治愈或不存在标准疗法的晚期癌症的组织学或细胞病理学诊断。

伊立替康必须列在 Compendia 中才能报销，即。 结直肠癌；肺癌；胃;食道癌、宫颈癌和卵巢癌。

• 队列扩展阶段：具有已知 Kirsten 大鼠肉瘤 (KRAS) 突变状态的晚期结直肠癌的组织学或细胞病理学诊断。 所有患者都必须接受过含奥沙利铂方案的一线治疗并出现进展或无法耐受。 必须使用 OSI-906 集成分类器对患者进行筛查。
• 队列 1（12 名患者）：机会窗口队列：OSI-906 综合分类器评分至少为 4 分（满分 5 分）且未接受过伊立替康治疗的患者将接受 OSI-906 作为单一药物治疗直至疾病进展。 患者必须是不可手术切除的或由于合并症不适合手术。 在疾病进展时，如果患者的最佳反应是疾病至少稳定 3 个周期（9 周），则可以将伊立替康添加到 OSI-906 中。
• 队列 2：（16 名患者：8 名 KRAS 野生型（WT）和 8 名 KRAS 突变型（MT）。 OSI-906 综合分类器得分低于 4 的患者将在疾病进展至伊立替康时将 OSI-906 添加到伊立替康（KRAS WT 患者将接受西妥昔单抗和伊立替康）。 在剂量递增阶段以推荐的联合 II 期剂量接受治疗并符合扩展阶段队列 2 标准的患者可计入剂量扩展患者人数。
• 年龄≥18岁
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 0-1
• 寿命至少三个月。
• 足够的血液学功能和骨髓储备：

造血：中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 109/L (1,500/mm3)，血小板计数 ≥ 75 x 109/L，血红蛋白 ≥ 9.0g/dL

• 足够的肝肾功能 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍 胆红素 ≤ 1.5 X ULN 肌酐 ≤ ULN 的 1.5 倍或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 > 60 mL /分钟，如果刚好低于 60 毫升/分钟，则肾小球滤过率 > 60 毫升/分钟，由 24 小时尿液收集确定
• 可测量的（根据剂量扩展队列中的实体瘤反应评估标准（RECIST）标准或剂量递增阶段的可测量/可评估疾病，
• 能够理解研究的要求，提供书面知情同意书并遵守研究方案程序。

答：KRAS 状态的文档必须在注册之前执行。

排除标准：

• 并发有症状的中枢神经系统受累、脑或脑膜转移
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定的心律失常、无法控制的糖尿病、无法控制的高血压或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性
• 有记录的糖尿病病史
• 基线时校正的 QT (QTc) 间期 > 450 毫秒
• 有导致校正 QT 间期延长风险的药物：在第 1 天给药前 14 天内和研究期间禁止使用有导致 QT 间期延长风险的药物，以避免任何 OSI-906 潜在副作用的恶化
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎和/或丙型肝炎的已知阳性血清学
• 难治性恶心呕吐、慢性胃肠道疾病（如 炎症性肠病），或会妨碍充分吸收的显着肠切除术
• 胃肠道疾病（包括消化性溃疡病）或之前的手术导致无法服用口服药物
• 如果满足以下条件，患者可能已经接受过治疗：

化疗：治疗结束和治疗开始之间必须至少间隔 3 周（卡铂或试验性抗癌药为 4 周，亚硝基脲和丝裂霉素 C 为 6 周）。 在开始治疗之前，患者必须已经从任何治疗相关的毒性（脱发、疲劳和 1 级神经毒性除外）中恢复过来。

激素治疗：如果在治疗开始前停止，患者可能曾接受过抗癌激素治疗。 然而，具有进行性疾病证据的前列腺癌患者可以继续进行产生药物去势的治疗（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林），前提是该治疗至少提前 3 个月开始。

放疗：如果患者在开始治疗之前已经从放疗的急性毒性作用中恢复过来，则他们可能已经接受过放疗。 如果辐射影响超过 25% 的骨髓，则在放疗结束和治疗开始之间必须至少间隔 21 天，否则需要 14 天的清除期。

手术：如果伤口在治疗开始前已经愈合，则允许之前的手术。

• 实验室结果：国际标准化比率 (INR) ≥ 1.5 X ULN 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≥ 1.5 X ULN

基线和给药第 1 天的空腹血糖 >125mg/dL。

• 由于存在致畸潜能而怀孕或哺乳的妇女。
• 不能排除怀孕或因潜在致畸作用而未使用适当避孕方法的育龄妇女。
• 先前记录的对伊立替康的超敏反应