OSI-906 et irinotécan chez les patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

• Phase d'escalade de dose : diagnostic histologique ou cytopathologique d'un cancer avancé réfractaire au traitement standard ou pour lequel il n'existe aucun traitement standard.

L'irinotécan doit figurer dans les recueils pour remboursement, c'est-à-dire. cancer colorectal; cancer du poumon; gastrique; cancer de l'œsophage, du col de l'utérus et de l'ovaire.

• Phase d'expansion de la cohorte : diagnostic histologique ou cytopathologique d'un cancer colorectal avancé avec un statut de mutation connu pour le sarcome du rat Kirsten (KRAS). Tous les patients doivent avoir reçu et avoir progressé ou être intolérables à un traitement de première intention avec un régime contenant de l'oxaliplatine. Les patients doivent être dépistés à l'aide du classificateur intégré OSI-906.
• Cohorte 1 (12 patients) : Cohorte de fenêtre d'opportunité : Les patients avec un score d'au moins 4 sur 5 par le classificateur intégré OSI-906 qui sont naïfs à l'irinotécan recevront OSI-906 en monothérapie jusqu'à progression de la maladie. Les patients doivent être non résécables chirurgicalement ou non candidats à la chirurgie en raison de conditions comorbides. À la progression de la maladie, si le patient a eu une meilleure réponse d'au moins une maladie stable pendant 3 cycles (9 semaines), l'irinotécan peut être ajouté à l'OSI-906.
• Cohorte 2 : (16 patients : 8 KRAS de type sauvage (WT) et 8 KRAS Mutant (MT). Les patients qui ont un score inférieur à 4 selon le classificateur intégré OSI-906 auront OSI-906 ajouté à l'irinotécan lors de la progression de la maladie vers l'irinotécan (les patients qui sont KRAS WT auront reçu du cétuximab avec de l'irinotécan). Les patients qui sont traités dans la phase d'augmentation de la dose à la dose recommandée de phase II de l'association et qui répondent aux critères de la cohorte 2 de la phase élargie peuvent être comptés dans le nombre de patients de l'expansion de la dose.
• Âge ≥18 ans
• Les patients doivent avoir un indice de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0-1
• Espérance de vie d'au moins trois mois.
• Fonction hématologique adéquate et réserve de moelle osseuse :

Hématopoïétique : Numération des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L (1 500/mm3), Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L, Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

• Fonction hépatique et rénale adéquates Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) Bilirubine ≤ 1,5 X LSN Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine calculée, en utilisant la formule de Cockcroft-Gault > 60 mL /min, si juste en dessous de 60 ml/min, alors le taux de filtration glomérulaire > 60 ml/min tel que déterminé par la collecte d'urine de 24 heures
• Mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) dans les cohortes d'expansion de dose ou maladie mesurable / évaluable dans la phase d'escalade de dose,
• Capacité à comprendre les exigences de l'étude, à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer aux procédures du protocole d'étude.

A: La documentation du statut KRAS doit être effectuée avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Atteinte concomitante symptomatique du système nerveux central, métastases cérébrales ou méningées
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque instable, un diabète non contrôlé, une hypertension incontrôlable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Antécédents documentés de diabète
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 ms au départ
• Médicaments présentant un risque de provoquer un allongement de l'intervalle QT corrigé : les médicaments présentant un risque de provoquer un allongement de l'intervalle QT sont interdits dans les 14 jours précédant l'administration du jour 1 et pendant l'étude pour éviter l'exacerbation de tout effet secondaire potentiel OSI-906
• Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B et/ou l'hépatite C
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par ex. maladie intestinale inflammatoire), ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate
• Maladie du tractus gastro-intestinal (y compris l'ulcère peptique) ou chirurgie antérieure entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur, à condition que les conditions suivantes soient remplies :

Chimiothérapie : Un minimum de 3 semaines (4 semaines pour le carboplatine ou les agents anticancéreux expérimentaux et 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C) doit s'être écoulé entre la fin du traitement et le début du traitement. Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée au traitement (à l'exception de l'alopécie, de la fatigue et de la neurotoxicité de grade 1) avant le début du traitement.

Hormonothérapie : les patientes peuvent avoir déjà reçu une hormonothérapie anticancéreuse à condition qu'elle soit interrompue avant le début du traitement. Cependant, les patients atteints d'un cancer de la prostate présentant des signes d'évolution de la maladie peuvent continuer à suivre un traitement entraînant une castration médicale (p. ex., goséréline ou leuproréline), à ​​condition que ce traitement ait été commencé au moins 3 mois plus tôt.

Radiothérapie : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie à condition qu'ils se soient remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie avant le début du traitement. Un minimum de 21 jours doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement si la radiothérapie a touché plus de 25 % de la moelle osseuse, sinon un lavage de 14 jours est nécessaire.

Chirurgie : Une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition que la cicatrisation de la plaie ait eu lieu avant le début du traitement.

• Résultats de laboratoire : rapport international normalisé (INR) ≥ 1,5 X LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≥ 1,5 X LSN

Glycémie à jeun > 125 mg/dL au départ et le jour 1 de l'administration.

• Femmes enceintes ou allaitantes en raison du potentiel tératogène.
• Femmes en âge de procréer chez qui une grossesse ne peut être exclue ou qui n'utilisent pas de méthode de contraception adéquate en raison d'un potentiel tératogène.
• Hypersensibilité antérieure documentée à l'irinotécan