OSI-906 i irynotekan u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

• Faza zwiększania dawki: histologiczna lub cytopatologiczna diagnoza zaawansowanego nowotworu, który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowa terapia.

Irynotekan musi być wymieniony w kompendium refundacji, tj. rak jelita grubego; rak płuc; żołądkowy; raka przełyku, szyjki macicy i jajnika.

• Faza rozszerzania kohorty: Rozpoznanie histologiczne lub cytopatologiczne zaawansowanego raka jelita grubego ze znanym statusem mutacji mięsaka szczurów Kirsten (KRAS). Wszyscy pacjenci musieli otrzymać leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem schematu zawierającego oksaliplatynę z progresją lub być nie do zniesienia. Pacjenci muszą być poddani badaniu przesiewowemu przy użyciu zintegrowanego klasyfikatora OSI-906.
• Kohorta 1 (12 pacjentów): Okno kohorty możliwości: Pacjenci z wynikiem co najmniej 4 na 5 według zintegrowanego klasyfikatora OSI-906, którzy nie otrzymywali wcześniej irynotekanu, otrzymają OSI-906 w monoterapii aż do progresji choroby. Pacjenci muszą nie kwalifikować się do resekcji chirurgicznej lub nie mogą być kandydatami do operacji ze względu na choroby współistniejące. W przypadku progresji choroby, jeśli u pacjenta uzyskano najlepszą odpowiedź w postaci co najmniej stabilnej choroby przez 3 cykle (9 tygodni), do OSI-906 można dodać irynotekan.
• Kohorta 2: (16 pacjentów: 8 KRAS typu dzikiego (WT) i 8 KRAS z mutacją (MT). Pacjenci z wynikiem poniżej 4 według zintegrowanego klasyfikatora OSI-906 otrzymają OSI-906 dodane do irynotekanu po progresji choroby do irynotekanu (pacjenci z KRAS WT otrzymają cetuksymab z irynotekanem). Pacjenci, którzy są leczeni w fazie zwiększania dawki zalecaną dawką fazy II połączenia i spełniają kryteria Kohorty 2 fazy rozszerzonej, mogą być zaliczani do liczby pacjentów zwiększania dawki.
• Wiek ≥18 lat
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności 0-1 w grupie Eastern Co-operative oncology group (ECOG).
• Oczekiwana długość życia co najmniej trzy miesiące.
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i rezerwa szpiku kostnego:

Układ krwiotwórczy: liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l (1500/mm3), liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

• Właściwa czynność wątroby i nerek Transaminaza asparaginianowa (AspAT) i transaminaza alaninowa (AlAT) ≤ 2,5-krotna górna granica normy (GGN) Bilirubina ≤ 1,5 x GGN Kreatynina ≤ 1,5-krotna GGN lub klirens kreatyniny obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta > 60 ml /min, jeśli nieco poniżej 60 ml/min, wówczas Współczynnik przesączania kłębuszkowego > 60 ml/min określony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu
• Mierzalna (zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) Kryteria w kohortach zwiększania dawki lub mierzalna/możliwa do oceny choroba w fazie zwiększania dawki,
• Zdolność zrozumienia wymagań badania, wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania procedur protokołu badania.

Odp.: Dokumentacja statusu KRAS musi zostać sporządzona przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne objawowe zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, przerzuty do mózgu lub opon mózgowych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia serca, niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Udokumentowana historia cukrzycy
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms na początku badania
• Leki, które mogą powodować wydłużenie skorygowanego odstępu QT: Leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, są zabronione na 14 dni przed podaniem dawki w dniu 1. oraz podczas badania, aby uniknąć zaostrzenia potencjalnych skutków ubocznych OSI-906
• Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapalenia wątroby typu B i/lub zapalenia wątroby typu C
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie
• Choroba przewodu pokarmowego (w tym choroba wrzodowa) lub przebyta operacja powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych
• Pacjenci mogli mieć wcześniejszą terapię, o ile spełnione są następujące warunki:

Chemioterapia: Między zakończeniem a rozpoczęciem leczenia muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie (4 tygodnie w przypadku karboplatyny lub badanych leków przeciwnowotworowych oraz 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika i mitomycyny C). Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci muszą wyleczyć się z wszelkich działań toksycznych związanych z leczeniem (z wyjątkiem łysienia, zmęczenia i neurotoksyczności stopnia 1).

Terapia hormonalna: Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej terapii hormonalnej przeciwnowotworowej, pod warunkiem, że została ona przerwana przed rozpoczęciem leczenia. Jednak pacjenci z rakiem gruczołu krokowego z objawami postępującej choroby mogą kontynuować terapię prowadzącą do kastracji medycznej (np. gosereliną lub leuproreliną), pod warunkiem, że terapia ta została rozpoczęta co najmniej 3 miesiące wcześniej.

Promieniowanie: Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej radioterapii, pod warunkiem, że przed rozpoczęciem leczenia ustąpili po ostrych, toksycznych skutkach radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem leczenia musi upłynąć co najmniej 21 dni, jeśli promieniowanie objęło więcej niż 25% szpiku kostnego, w przeciwnym razie wymagane jest 14-dniowe wypłukanie.

Chirurgia: Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że rana zagoiła się przed rozpoczęciem leczenia.

• Wyniki badań laboratoryjnych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥ 1,5 X GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≥ 1,5 X GGN

Stężenie glukozy we krwi na czczo >125 mg/dl na początku badania i w 1. dniu dawkowania.

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią ze względu na działanie teratogenne.
• Kobiety w wieku rozrodczym, u których nie można wykluczyć ciąży lub które nie stosują odpowiedniej metody antykoncepcji ze względu na działanie teratogenne.
• Udokumentowana wcześniej nadwrażliwość na irynotekan