OSI-906 e irinotecano em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

• Fase de escalonamento de dose: diagnóstico histológico ou citopatológico de um câncer avançado que é refratário à terapia padrão ou para o qual não existe terapia padrão.

O irinotecano deve estar listado nos Compêndios para reembolso, ou seja. câncer colorretal; câncer de pulmão; gástrico; câncer de esôfago, colo do útero e ovário.

• Fase de expansão da coorte: diagnóstico histológico ou citopatológico de câncer colorretal avançado com estado de mutação conhecido do sarcoma do rato de Kirsten (KRAS). Todos os pacientes devem ter recebido e progredido ou ser intoleráveis ​​à terapia de primeira linha com um regime contendo oxaliplatina. Os pacientes devem ser rastreados usando o classificador integrado OSI-906.
• Coorte 1 (12 pacientes): Coorte de janela de oportunidade: Pacientes com uma pontuação de pelo menos 4 em 5 pelo classificador integrado OSI-906 que não receberam irinotecano receberão OSI-906 como agente único até a progressão da doença. Os pacientes devem ser não ressecáveis ​​cirurgicamente ou não serem candidatos cirúrgicos devido a comorbidades. Na progressão da doença, se o paciente teve uma melhor resposta de pelo menos doença estável por 3 ciclos (9 semanas), o irinotecano pode ser adicionado ao OSI-906.
• Coorte 2: (16 pacientes: 8 KRAS tipo selvagem (WT) e 8 KRAS Mutante (MT). Pacientes com pontuação inferior a 4 pelo classificador integrado OSI-906 terão OSI-906 adicionado ao irinotecano na progressão da doença para irinotecano (pacientes que são KRAS WT terão recebido cetuximabe com irinotecano). Os pacientes que são tratados na fase de escalonamento de dose na dose recomendada de fase II da combinação e atendem aos critérios para a Coorte 2 da fase expandida podem ser contados para o número de pacientes de expansão de dose.
• Idade ≥18 anos
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Co-operative oncology group (ECOG) de 0-1
• Expectativa de vida de pelo menos três meses.
• Função hematológica adequada e reserva de medula óssea:

Hematopoiético: Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1.500/mm3), Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L, Hemoglobina ≥ 9,0g/dL

• Função hepática e renal adequadas Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) Bilirrubina ≤ 1,5 X LSN Creatinina ≤ 1,5 vezes LSN ou depuração de creatinina calculada, usando a fórmula de Cockcroft-Gault > 60 mL /min, se logo abaixo de 60 mL/min, então Taxa de Filtração Glomerular > 60 mL/min conforme determinado pela coleta de urina de 24 horas
• Mensurável (de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) nas coortes de expansão de dose ou doença mensurável/avaliável na fase de Escalonamento de Dose,
• Capacidade de entender os requisitos do estudo, fornecer consentimento informado por escrito e cumprir os procedimentos do protocolo do estudo.

R: A documentação do status do KRAS deve ser realizada antes da inscrição.

Critério de exclusão:

• Envolvimento concomitante sintomático do sistema nervoso central, metástases cerebrais ou meníngeas
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca instável, diabetes não controlada, hipertensão incontrolável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• História documentada de diabetes
• Intervalo QT (QTc) corrigido > 450 ms na linha de base
• Drogas com risco de causar prolongamento do intervalo QT corrigido: Drogas que têm risco de causar prolongamento do intervalo QT são proibidas 14 dias antes da dosagem do Dia 1 e durante o estudo para evitar a exacerbação de quaisquer efeitos colaterais potenciais do OSI-906
• Sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), Hepatite B e/ou Hepatite C
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (p. doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• Doença do trato gastrointestinal (incluindo úlcera péptica) ou cirurgia prévia resultando em incapacidade de tomar medicamentos orais
• Os pacientes podem ter feito terapia anterior, desde que as seguintes condições sejam atendidas:

Quimioterapia: Deve ter decorrido um mínimo de 3 semanas (4 semanas para carboplatina ou agentes anticancerígenos em investigação e 6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C) entre o final do tratamento e o início do tratamento. Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento (exceto alopecia, fadiga e neurotoxicidade de grau 1) antes do início do tratamento.

Terapia hormonal: Os pacientes podem ter recebido terapia hormonal anticancerígena anterior, desde que seja descontinuada antes do início do tratamento. No entanto, pacientes com câncer de próstata com evidência de doença progressiva podem continuar em terapia que produz castração médica (por exemplo, goserelina ou leuprorrelina), desde que esta terapia tenha sido iniciada pelo menos 3 meses antes.

Radiação: Os pacientes podem ter feito radioterapia prévia, desde que tenham se recuperado dos efeitos tóxicos agudos da radioterapia antes do início do tratamento. Deve ter decorrido um mínimo de 21 dias entre o final da radioterapia e o início do tratamento se a radiação afetou mais de 25% da medula óssea, caso contrário, é necessária uma lavagem de 14 dias.

Cirurgia: A cirurgia prévia é permitida desde que a cicatrização da ferida tenha ocorrido antes do início do tratamento.

• Resultados laboratoriais: razão normalizada internacional (INR) ≥ 1,5 X LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≥ 1,5 X LSN

Glicemia em jejum de >125mg/dL na linha de base e no Dia 1 da dosagem.

• Mulheres grávidas ou amamentando devido ao potencial teratogênico.
• Mulheres com potencial para engravidar nas quais a gravidez não pode ser excluída ou que não estão usando um método contraceptivo adequado devido ao potencial teratogênico.
• Hipersensibilidade prévia documentada ao irinotecano