OSI-906 и иринотекан у пациентов с распространенным раком

Критерии включения:

• Фаза повышения дозы: гистологический или цитопатологический диагноз распространенного рака, который не поддается стандартной терапии или для которого не существует стандартной терапии.

Иринотекан должен быть указан в Компендиумах для возмещения расходов, т.е. колоректальный рак; рак легких; желудочный; рак пищевода, шейки матки и яичников.

• Фаза расширения когорты: гистологический или цитопатологический диагноз распространенного колоректального рака с известным статусом мутации крысиной саркомы Кирстен (KRAS). Все пациенты должны были получать и прогрессировать или не переносить терапию первой линии по схеме, содержащей оксалиплатин. Пациенты должны проходить скрининг с использованием встроенного классификатора OSI-906.
• Когорта 1 (12 пациентов): Когорта окна возможностей: пациенты с оценкой не менее 4 из 5 по интегрированному классификатору OSI-906, ранее не получавшие иринотекан, будут получать OSI-906 в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Пациенты должны быть неоперабельными или не являться кандидатами на хирургическое вмешательство из-за сопутствующих заболеваний. При прогрессировании заболевания, если у пациента наблюдался наилучший ответ в виде хотя бы стабильного заболевания в течение 3 циклов (9 недель), к OSI-906 можно добавить иринотекан.
• Когорта 2: (16 пациентов: 8 KRAS дикого типа (WT) и 8 мутантов KRAS (MT). Пациентам с баллом менее 4 по интегрированному классификатору OSI-906 будет добавлен OSI-906 к иринотекану при прогрессировании заболевания до иринотекана (пациенты с KRAS WT будут получать цетуксимаб с иринотеканом). Пациенты, получающие лечение в фазе повышения дозы в рекомендуемой дозе комбинации для фазы II и отвечающие критериям когорты 2 расширенной фазы, могут быть засчитаны в число пациентов, получающих повышенную дозу.
• Возраст ≥18 лет
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Продолжительность жизни не менее трех месяцев.
• Адекватная гематологическая функция и резерв костного мозга:

Кроветворные: количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л (1500/мм3), количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

• Адекватная функция печени и почек Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) Билирубин ≤ 1,5 X ВГН Креатинин ≤ 1,5 раза выше ВГН или рассчитанный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта > 60 мл /мин, если чуть ниже 60 мл/мин, тогда скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/мин, как определено при 24-часовом сборе мочи
• Поддающийся измерению (в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) в когортах увеличения дозы или поддающееся измерению/оценке заболевание в фазе повышения дозы,
• Способность понимать требования исследования, предоставлять письменное информированное согласие и соблюдать процедуры протокола исследования.

A: Документация о статусе KRAS должна быть выполнена до регистрации.

Критерий исключения:

• Сопутствующее симптоматическое поражение центральной нервной системы, метастазы в мозг или мозговые оболочки
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию, неконтролируемый диабет, неконтролируемую гипертензию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Документально подтвержденный анамнез диабета
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс на исходном уровне
• Препараты с риском удлинения скорректированного интервала QT: препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT, запрещены в течение 14 дней до приема в первый день и во время исследования, чтобы избежать обострения любых потенциальных побочных эффектов OSI-906.
• Известный положительный серологический анализ вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В и/или гепатита С
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (напр. воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (в том числе пептическая язва) или предшествующая хирургическая операция, приводящая к невозможности принимать пероральные препараты.
• Пациенты могли пройти предшествующую терапию при соблюдении следующих условий:

Химиотерапия: между окончанием лечения и началом лечения должно пройти не менее 3 недель (4 недели для карбоплатина или исследуемых противоопухолевых препаратов и 6 недель для нитрозомочевины и митомицина С). Пациенты должны были оправиться от любой токсичности, связанной с лечением (за исключением алопеции, усталости и нейротоксичности 1 степени) до начала лечения.

Гормональная терапия: пациенты могли ранее проходить противораковую гормональную терапию при условии, что она будет прекращена до начала лечения. Тем не менее, пациенты с раком предстательной железы с признаками прогрессирования заболевания могут продолжать терапию, вызывающую медикаментозную кастрацию (например, гозерелин или лейпрорелин), при условии, что эта терапия была начата по крайней мере за 3 месяца до этого.

Лучевая терапия: пациенты могли ранее пройти лучевую терапию при условии, что они оправились от острых токсических эффектов лучевой терапии до начала лечения. Между окончанием лучевой терапии и началом лечения должен пройти не менее 21 дня, если облучение затронуло более 25% костного мозга, в противном случае требуется 14-дневное вымывание.

Хирургия: Предыдущая операция разрешена при условии, что рана зажила до начала лечения.

• Лабораторные результаты: международное нормализованное отношение (МНО) ≥ 1,5 х ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≥ 1,5 х ВГН.

Глюкоза крови натощак > 125 мг/дл на исходном уровне и в 1-й день дозирования.

• Женщины, которые беременны или кормят грудью из-за тератогенного потенциала.
• Женщины детородного возраста, у которых нельзя исключить беременность или которые не используют адекватный метод контрацепции из-за тератогенного потенциала.
• Ранее подтвержденная гиперчувствительность к иринотекану.