OSI-906 e irinotecán en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

• Fase de escalada de dosis: Diagnóstico histológico o citopatológico de un cáncer avanzado que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar.

El irinotecán debe figurar en el Compendio para el reembolso, es decir. cáncer colonrectal; cáncer de pulmón; gástrico; cáncer de esófago, cuello uterino y ovario.

• Fase de expansión de la cohorte: diagnóstico histológico o citopatológico de cáncer colorrectal avanzado con estado de mutación conocido del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS). Todos los pacientes deben haber recibido y progresado o ser intolerables a la terapia de primera línea con un régimen que contiene oxaliplatino. Los pacientes deben ser examinados utilizando el clasificador integrado OSI-906.
• Cohorte 1 (12 pacientes): cohorte de la ventana de oportunidad: los pacientes con una puntuación de al menos 4 de 5 según el clasificador integrado OSI-906 que no hayan recibido irinotecán recibirán OSI-906 como agente único hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes no deben ser resecables quirúrgicamente o no ser candidatos quirúrgicos debido a condiciones comórbidas. En la progresión de la enfermedad, si el paciente tuvo la mejor respuesta de al menos enfermedad estable durante 3 ciclos (9 semanas), se puede agregar irinotecan a OSI-906.
• Cohorte 2: (16 pacientes: 8 KRAS de tipo salvaje (WT) y 8 KRAS mutantes (MT). A los pacientes que tienen una puntuación de menos de 4 según el clasificador integrado OSI-906 se les agregará OSI-906 al irinotecán en la progresión de la enfermedad a irinotecán (los pacientes que son KRAS WT habrán recibido cetuximab con irinotecán). Los pacientes que son tratados en la fase de aumento de la dosis a la dosis recomendada de la fase II de la combinación y cumplen los criterios para la Cohorte 2 de la fase ampliada pueden contarse para el número de pacientes de ampliación de la dosis.
• Edad ≥18 años
• Los pacientes deben tener un estado funcional del grupo de oncología cooperativa oriental (ECOG) de 0-1
• Esperanza de vida de al menos tres meses.
• Función hematológica adecuada y reserva de médula ósea:

Hematopoyético: Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3), Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L, Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

• Función hepática y renal adecuada Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) Bilirrubina ≤ 1,5 X ULN Creatinina ≤ 1,5 veces el ULN o aclaramiento de creatinina calculado, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault > 60 ml /min, si está justo por debajo de 60 ml/min, entonces la tasa de filtración glomerular > 60 ml/min según lo determinado por la recolección de orina de 24 horas
• Medible (según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Criterios en las cohortes de expansión de dosis o enfermedad medible/evaluable en la fase de Escalamiento de Dosis,
• Capacidad para comprender los requisitos del estudio, dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.

R: La documentación del estado de KRAS debe realizarse antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Compromiso sintomático concurrente del sistema nervioso central, metástasis cerebrales o meníngeas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, diabetes no controlada, hipertensión no controlable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes documentados de diabetes.
• Intervalo QT corregido (QTc) > 450 ms al inicio
• Medicamentos con riesgo de causar prolongación del intervalo QT corregido: Los medicamentos que tienen riesgo de causar prolongación del intervalo QT están prohibidos dentro de los 14 días anteriores a la dosificación del día 1 y durante el estudio para evitar la exacerbación de cualquier efecto secundario potencial de OSI-906
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), Hepatitis B y/o Hepatitis C
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. enfermedad inflamatoria intestinal), o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada
• Enfermedad del tracto gastrointestinal (incluida la enfermedad de úlcera péptica) o cirugía previa que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales
• Los pacientes pueden haber recibido terapia previa, siempre que se cumplan las siguientes condiciones:

Quimioterapia: debe haber transcurrido un mínimo de 3 semanas (4 semanas para carboplatino o agentes anticancerígenos en investigación y 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) entre el final del tratamiento y el inicio del mismo. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento (excepto alopecia, fatiga y neurotoxicidad de grado 1) antes de comenzar el tratamiento.

Terapia hormonal: los pacientes pueden haber recibido una terapia hormonal anticancerosa previa siempre que se interrumpa antes del inicio del tratamiento. Sin embargo, los pacientes con cáncer de próstata con evidencia de enfermedad progresiva pueden continuar con la terapia que produce castración médica (p. ej., goserelina o leuprorelina), siempre que esta terapia se haya iniciado al menos 3 meses antes.

Radiación: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa siempre que se hayan recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia antes del inicio del tratamiento. Debe haber transcurrido un mínimo de 21 días entre el final de la radioterapia y el inicio del tratamiento si la radiación afectó a más del 25 % de la médula ósea; de lo contrario, se requiere un lavado de 14 días.

Cirugía: Se permite la cirugía previa siempre que la herida se haya curado antes del inicio del tratamiento.

• Resultados de laboratorio: índice internacional normalizado (INR) ≥ 1,5 X ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≥ 1,5 X ULN

Glucosa en sangre en ayunas de >125 mg/dl al inicio y en el día 1 de dosificación.

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia debido al potencial teratogénico.
• Mujeres en edad fértil en las que no se puede excluir el embarazo o que no utilizan un método anticonceptivo adecuado debido al potencial teratogénico.
• Hipersensibilidad previa documentada al irinotecán