OSI-906 a irinotekan u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Fáze eskalace dávky: Histologická nebo cytopatologická diagnóza pokročilého karcinomu, který je refrakterní na standardní terapii nebo pro který standardní terapie neexistuje.

Irinotecan musí být uveden v Kompendii pro úhradu, tzn. kolorektální rakovina; rakovina plic; žaludeční; rakovinu jícnu, děložního čípku a vaječníků.

• Fáze expanze kohorty: Histologická nebo cytopatologická diagnóza pokročilého kolorektálního karcinomu se známým mutačním stavem Kirsten rat sarcoma (KRAS). Všichni pacienti musí podstoupit léčbu první linie s režimem obsahujícím oxaliplatinu a progredovat ji nebo ji nesnesou. Pacienti musí být vyšetřeni pomocí integrovaného klasifikátoru OSI-906.
• Skupina 1 (12 pacientů): Skupina příležitostí: Pacienti se skóre alespoň 4 z 5 podle integrovaného klasifikátoru OSI-906, kteří dosud neužívali irinotekan, budou dostávat OSI-906 jako jediné činidlo až do progrese onemocnění. Pacienti musí být nechirurgicky resekovatelní nebo nesmějí být kandidátem na chirurgický zákrok kvůli komorbidním stavům. Při progresi onemocnění, pokud měl pacient nejlepší odpověď alespoň stabilního onemocnění po 3 cykly (9 týdnů), lze k OSI-906 přidat irinotekan.
• Skupina 2: (16 pacientů: 8 KRAS divokého typu (WT) a 8 KRAS mutantů (MT). Pacienti, kteří mají skóre nižší než 4 podle integrovaného klasifikátoru OSI-906, budou mít OSI-906 přidán k irinotekanu při progresi onemocnění na irinotekan (pacienti, kteří jsou KRAS WT, budou dostávat cetuximab s irinotekanem). Pacienti, kteří jsou léčeni ve fázi eskalace dávky doporučenou dávkou kombinace fáze II a splňují kritéria pro kohortu 2 rozšířené fáze, mohou být započítáni do počtu pacientů s rozšířením dávky.
• Věk ≥18 let
• Pacienti musí mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života nejméně tři měsíce.
• Přiměřená hematologická funkce a rezerva kostní dřeně:

Hematopoetický: počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l (1 500/mm3), počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

• Přiměřená funkce jater a ledvin Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN) Bilirubin ≤ 1,5 x ULN Kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 6 násobek ULN, pomocí Cockcroftova vzorce > 6 násobek ULN /min, pokud je těsně pod 60 ml/min, pak glomerulární filtrace > 60 ml/min, jak je stanoveno 24hodinovým sběrem moči
• měřitelné (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v kohortách expanze dávky nebo měřitelné / hodnotitelné onemocnění ve fázi eskalace dávky,
• Schopnost porozumět požadavkům studie, poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat postupy protokolu studie.

Odpověď: Dokumentace stavu KRAS musí být provedena před registrací.

Kritéria vyloučení:

• Současné symptomatické postižení centrálního nervového systému, mozkové nebo meningeální metastázy
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie, nekontrolovaný diabetes, nekontrolovatelná hypertenze nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Zdokumentovaná anamnéza diabetu
• Korigovaný interval QT (QTc) > 450 ms na začátku
• Léky s rizikem způsobení korigovaného prodloužení QT intervalu: Léky, u kterých existuje riziko prodloužení QT intervalu, jsou zakázány během 14 dnů před podáním dávky 1. dne a během studie, aby se zabránilo exacerbaci jakýchkoli potenciálních vedlejších účinků OSI-906.
• Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B a/nebo hepatitidu C
• Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by zabránila adekvátní absorpci
• Onemocnění gastrointestinálního traktu (včetně peptického vředu) nebo předchozí operace vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky
• Pacienti mohou mít předchozí terapii za předpokladu, že jsou splněny následující podmínky:

Chemoterapie: Mezi ukončením léčby a zahájením léčby musí uplynout minimálně 3 týdny (4 týdny u karboplatiny nebo zkoumaných protinádorových látek a 6 týdnů u nitrosomočovin a mitomycinu C). Pacienti se musí před zahájením léčby zotavit z jakékoli toxicity související s léčbou (kromě alopecie, únavy a neurotoxicity 1. stupně).

Hormonální terapie: Pacienti mohou mít předchozí protinádorovou hormonální léčbu za předpokladu, že byla přerušena před zahájením léčby. Pacienti s karcinomem prostaty s prokázaným progresivním onemocněním však mohou pokračovat v léčbě, která vede k lékařské kastraci (např. goserelin nebo leuprorelin), za předpokladu, že tato léčba byla zahájena alespoň o 3 měsíce dříve.

Radiace: Pacienti mohli mít předchozí radiační terapii za předpokladu, že se před zahájením léčby zotavili z akutních toxických účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a zahájením léčby musí uplynout minimálně 21 dní, pokud záření zasáhlo více než 25 % kostní dřeně, jinak je vyžadováno 14denní vymytí.

Operace: Předchozí operace je povolena za předpokladu, že před zahájením léčby došlo k zahojení rány.

• Laboratorní výsledky: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥ 1,5 X ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≥ 1,5 X ULN

Glykémie nalačno >125 mg/dl na začátku a v den 1 dávkování.

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí kvůli teratogennímu potenciálu.
• Ženy ve fertilním věku, u kterých nelze vyloučit těhotenství nebo které nepoužívají vhodnou metodu antikoncepce z důvodu teratogenního potenciálu.
• Dříve dokumentovaná přecitlivělost na irinotekan