OSI-906 e Irinotecan in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

• Fase di escalation della dose: diagnosi istologica o citopatologica di un tumore avanzato refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard.

Irinotecan deve essere elencato nei Compendi per il rimborso, vale a dire. cancro colorettale; cancro ai polmoni; gastrico; carcinoma esofageo, cervicale e ovarico.

• Fase di espansione della coorte: diagnosi istologica o citopatologica di carcinoma colorettale avanzato con stato noto di mutazione del sarcoma di Kirsten rat (KRAS). Tutti i pazienti devono aver ricevuto e progredire o essere intollerabili alla terapia di prima linea con un regime contenente oxaliplatino. I pazienti devono essere sottoposti a screening utilizzando il classificatore integrato OSI-906.
• Coorte 1 (12 pazienti): Finestra di coorte di opportunità: i pazienti con un punteggio di almeno 4 su 5 secondo il classificatore integrato OSI-906 che sono naive all'irinotecan riceveranno OSI-906 come singolo agente fino alla progressione della malattia. I pazienti devono essere non resecabili chirurgicamente o non candidati alla chirurgia a causa di condizioni di comorbidità. Alla progressione della malattia, se il paziente ha avuto una risposta migliore di malattia almeno stabile per 3 cicli (9 settimane), l'irinotecan può essere aggiunto a OSI-906.
• Coorte 2: (16 pazienti: 8 KRAS wild-type (WT) e 8 KRAS mutanti (MT). Ai pazienti che hanno un punteggio inferiore a 4 secondo il classificatore integrato OSI-906 verrà aggiunto OSI-906 all'irinotecan sulla progressione della malattia all'irinotecan (i pazienti che sono KRAS WT avranno ricevuto cetuximab con irinotecan). I pazienti trattati nella fase di incremento della dose alla dose di fase II raccomandata dell'associazione e che soddisfano i criteri per la coorte 2 della fase ampliata possono essere conteggiati nel numero di pazienti di espansione della dose.
• Età ≥18 anni
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Co-operative oncology group) di 0-1
• Aspettativa di vita di almeno tre mesi.
• Adeguata funzione ematologica e riserva di midollo osseo:

Emopoietica: conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L (1.500/mm3), conta piastrinica ≥ 75 x 109/L, emoglobina ≥ 9,0 g/dL

• Adeguata funzionalità epatica e renale Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) Bilirubina ≤ 1,5 volte ULN Creatinina ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina calcolata, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault > 60 ml /min, se appena inferiore a 60 mL/min allora velocità di filtrazione glomerulare > 60 mL/min come determinato dalla raccolta delle urine delle 24 ore
• Misurabile (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) nelle coorti di espansione della dose o malattia misurabile/valutabile nella fase di aumento della dose,
• Capacità di comprendere i requisiti dello studio, fornire il consenso informato scritto e rispettare le procedure del protocollo dello studio.

R: La documentazione dello stato KRAS deve essere eseguita prima dell'iscrizione.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento sintomatico concomitante del sistema nervoso centrale, metastasi cerebrali o meningee
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile, diabete non controllato, ipertensione incontrollabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia documentata del diabete
• Intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec al basale
• Farmaci con un rischio di causare un prolungamento dell'intervallo QT corretto: i farmaci che hanno un rischio di causare un prolungamento dell'intervallo QT sono proibiti entro 14 giorni prima della somministrazione del giorno 1 e durante lo studio per evitare l'esacerbazione di qualsiasi potenziale effetto collaterale OSI-906
• Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite B e/o l'epatite C
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o una significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento
• Malattia del tratto gastrointestinale (compresa l'ulcera peptica) o precedente intervento chirurgico con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale
• I pazienti possono aver ricevuto una terapia precedente, a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni:

Chemioterapia: devono essere trascorse almeno 3 settimane (4 settimane per carboplatino o agenti antitumorali sperimentali e 6 settimane per nitrosourea e mitomicina C) tra la fine del trattamento e l'inizio del trattamento. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento (ad eccezione di alopecia, affaticamento e neurotossicità di grado 1) prima dell'inizio del trattamento.

Terapia ormonale: i pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia ormonale antitumorale, a condizione che venga interrotta prima dell'inizio del trattamento. Tuttavia, i pazienti con cancro alla prostata con evidenza di malattia progressiva possono continuare la terapia che produce la castrazione medica (p. es., goserelin o leuprorelin), a condizione che questa terapia sia iniziata almeno 3 mesi prima.

Radiazioni: i pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia a condizione che si siano ripresi dagli effetti acuti e tossici della radioterapia prima dell'inizio del trattamento. Tra la fine della radioterapia e l'inizio del trattamento devono essere trascorsi almeno 21 giorni se la radiazione ha interessato più del 25% del midollo osseo, altrimenti è necessario un lavaggio di 14 giorni.

Chirurgia: è consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che la guarigione della ferita sia avvenuta prima dell'inizio del trattamento.

• Risultati di laboratorio: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 1,5 X ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≥ 1,5 X ULN

Glicemia a digiuno >125 mg/dL al basale e il giorno 1 della somministrazione.

• Donne in gravidanza o allattamento a causa del potenziale teratogeno.
• Donne in età fertile nelle quali la gravidanza non può essere esclusa o che non utilizzano un metodo contraccettivo adeguato a causa del potenziale teratogeno.
• Precedente ipersensibilità documentata all'irinotecan