OSI-906 és irinotekán előrehaladott rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Dózisemelési fázis: Egy előrehaladott rák szövettani vagy citopatológiai diagnózisa, amely nem reagál a standard terápiára, vagy amelyre nem létezik standard terápia.

Az irinotekánt fel kell tüntetni a Compendia-ban a visszatérítéshez, pl. colorectalis rák; tüdőrák; gyomor; nyelőcső-, méhnyak- és petefészekrák.

• Kohorsz expanziós fázis: előrehaladott vastagbélrák szövettani vagy citopatológiai diagnózisa ismert Kirsten patkány szarkóma (KRAS) mutációs státuszával. Valamennyi betegnek első vonalbeli oxaliplatint tartalmazó kezelésben kell részesülnie, és előrehaladottnak kell lennie, vagy elviselhetetlennek kell lennie. A betegeket az OSI-906 integrált osztályozóval kell szűrni.
• 1. kohorsz (12 beteg): A lehetőség kohorsz ablaka: Azok a betegek, akiknek az OSI-906 integrált osztályozója szerint 5-ből legalább 4 pontot értek el, és akik irinotekánnal naiv, az OSI-906-ot egyedüli szerként kapják a betegség progressziójáig. A betegeknek sebészileg nem reszekálhatónak kell lenniük, vagy a komorbid állapotok miatt nem műtéti jelöltnek kell lenniük. A betegség progressziójakor, ha a beteg legalább 3 cikluson keresztül (9 hétig) a legjobb válaszreakciót adta, irinotekán adható az OSI-906-hoz.
• 2. kohorsz: (16 beteg: 8 KRAS vad típusú (WT) és 8 KRAS mutáns (MT). Azok a betegek, akiknek az OSI-906 integrált osztályozója 4-nél kevesebb pontszámot ért el, az OSI-906-ot hozzáadják az irinotekánhoz, amikor a betegség irinotekánná alakul (a KRAS WT betegek cetuximabot irinotekánnal együtt kapnak). Azok a betegek, akiket a dózisemelési fázisban a kombináció javasolt II. fázisú dózisával kezelnek, és megfelelnek a kiterjesztett fázis 2. kohorszának kritériumainak, beleszámíthatók a dózisnövelő betegek számába.
• Életkor ≥18 év
• A betegek Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1
• A várható élettartam legalább három hónap.
• Megfelelő hematológiai funkció és csontvelő tartalék:

Hematopoetikus: neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/l (1500/mm3), vérlemezkeszám ≥ 75 x 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

• Megfelelő máj- és veseműködés Aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) ≤ a normál felső határának 2,5-szerese (ULN) Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának Kreatinin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának vagy számított kreatinin-clearance a Coult-Gack-képlet alapján 6 mL6 mL /perc, ha valamivel 60 ml/perc alatt van, akkor a glomeruláris szűrési sebesség > 60 ml/perc, 24 órás vizeletgyűjtéssel meghatározva
• Mérhető (a válasz értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) szerint) kritériumok a dóziskiterjesztési csoportokban vagy mérhető/értékelhető betegség a dóziseszkalációs fázisban,
• Képes megérteni a vizsgálat követelményeit, írásos beleegyezést adni, és betartani a vizsgálati protokoll eljárásait.

V: A KRAS-státusz dokumentálását a beiratkozás előtt el kell végezni.

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű tünetekkel járó központi idegrendszeri érintettség, agyi vagy meningeális áttétek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, az instabil szívritmuszavart, a kontrollálatlan cukorbetegséget, a kontrollálhatatlan magas vérnyomást vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelmények teljesítését
• A cukorbetegség dokumentált története
• Korrigált QT (QTc) intervallum > 450 msec a kiinduláskor
• Korrigált QT-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek: A QT-szakasz megnyúlásának kockázatával járó gyógyszerek tilosak az 1. napi adagolást megelőző 14 napon belül és a vizsgálat alatt, hogy elkerüljék az OSI-906 esetleges mellékhatásainak súlyosbodását.
• Ismert pozitív szerológia a humán immundeficiencia vírusra (HIV), a hepatitis B-re és/vagy a hepatitis C-re
• Tűzálló hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség), vagy jelentős bélreszekció, amely kizárná a megfelelő felszívódást
• gyomor-bélrendszeri betegség (beleértve a peptikus fekélybetegséget is) vagy olyan korábbi műtét, amely az orális gyógyszerek szedésének képtelenségét eredményezi
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban kezelésben részesültek, feltéve, hogy a következő feltételek teljesülnek:

Kemoterápia: A kezelés vége és a kezelés megkezdése között legalább 3 hétnek (4 hétnek a karboplatin vagy a vizsgált rákellenes szerek, valamint 6 hét a nitrozoureák és a mitomicin C esetében) el kell telnie. A kezelés megkezdése előtt a betegeknek fel kell gyógyulniuk minden kezeléssel összefüggő toxicitásból (kivéve az alopeciát, a fáradtságot és az 1. fokú neurotoxicitást).

Hormonális kezelés: Előfordulhat, hogy a betegek korábban rákellenes hormonterápiában részesültek, feltéve, hogy azt a kezelés megkezdése előtt abbahagyták. A progresszív betegség jeleit mutató prosztatarákos betegek azonban folytathatják az orvosi kasztrálást eredményező terápiát (pl. goserelin vagy leuprorelin), feltéve, hogy ezt a terápiát legalább 3 hónappal korábban elkezdték.

Sugárkezelés: Előfordulhat, hogy a betegek korábban sugárkezelésben részesültek, feltéve, hogy a kezelés megkezdése előtt felépültek a sugárterápia akut, toxikus hatásaiból. Legalább 21 napnak kell eltelnie a sugárterápia vége és a kezelés megkezdése között, ha a sugárzás a csontvelő több mint 25%-át érintette, ellenkező esetben 14 napos kimosás szükséges.

Műtét: Korábbi műtét megengedett, feltéve, hogy a seb a kezelés megkezdése előtt begyógyult.

• Laboratóriumi eredmények: nemzetközi normalizált arány (INR) ≥ 1,5 X ULN és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≥ 1,5 X ULN

Az éhgyomri vércukorszint >125 mg/dl a kiinduláskor és az adagolás első napján.

• A teratogén potenciál miatt terhes vagy szoptató nők.
• Fogamzóképes korú nők, akiknél a terhesség nem zárható ki, vagy akik a teratogén potenciál miatt nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlási módszert.
• Korábban dokumentált túlérzékenység az irinotekánnal szemben