OSI-906 und Irinotecan bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

• Dosiseskalationsphase: Histologische oder zytopathologische Diagnose eines fortgeschrittenen Krebses, der gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist oder für den es keine Standardtherapie gibt.

Irinotecan muss in den Kompendien für die Erstattung aufgeführt werden, dh. Dickdarmkrebs; Lungenkrebs; Magen; Speiseröhren-, Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs.

• Kohortenerweiterungsphase: Histologische oder zytopathologische Diagnose von fortgeschrittenem Darmkrebs mit bekanntem Kirsten-Ratten-Sarkom (KRAS)-Mutationsstatus. Alle Patienten müssen eine Erstlinientherapie mit einem Oxaliplatin-haltigen Regime erhalten haben und fortgeschritten sein oder eine Unverträglichkeit aufweisen. Die Patienten müssen mit dem integrierten Klassifikator OSI-906 gescreent werden.
• Kohorte 1 (12 Patienten): Window-of-Opportunity-Kohorte: Patienten mit einer Punktzahl von mindestens 4 von 5 nach dem integrierten Klassifikator OSI-906, die Irinotecan-naiv sind, erhalten OSI-906 als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit. Die Patienten dürfen aufgrund von Komorbiditäten nicht chirurgisch resezierbar oder kein chirurgischer Kandidat sein. Wenn der Patient bei Krankheitsprogression über 3 Zyklen (9 Wochen) als bestes Ansprechen eine mindestens stabile Krankheit zeigte, kann Irinotecan zu OSI-906 hinzugefügt werden.
• Kohorte 2: (16 Patienten: 8 KRAS-Wildtyp (WT) und 8 KRAS-Mutanten (MT). Bei Patienten mit einer Punktzahl von weniger als 4 nach dem integrierten Klassifikator OSI-906 wird OSI-906 zu Irinotecan hinzugefügt, wenn die Krankheit zu Irinotecan fortschreitet (Patienten, die KRAS WT sind, haben Cetuximab mit Irinotecan erhalten). Patienten, die in der Dosiseskalationsphase mit der empfohlenen Phase-II-Dosis der Kombination behandelt werden und die Kriterien für Kohorte 2 der erweiterten Phase erfüllen, können auf die Patientenzahlen der Dosiserweiterung angerechnet werden.
• Alter ≥18 Jahre alt
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Lebenserwartung von mindestens drei Monaten.
• Ausreichende hämatologische Funktion und Knochenmarkreserve:

Hämatopoetisch: Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l (1.500/mm3), Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

• Ausreichende Leber- und Nierenfunktion Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) Bilirubin ≤ 1,5 x ULN Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel > 60 ml /min, wenn knapp unter 60 ml/min, dann glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min, bestimmt durch 24-Stunden-Urinsammlung
• messbare (nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Kriterien in den Dosisexpansionskohorten oder messbare/auswertbare Erkrankung in der Dosiseskalationsphase,
• Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten.

A: Die Dokumentation des KRAS-Status muss vor der Einschreibung erfolgen.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige symptomatische Beteiligung des Zentralnervensystems, Gehirn- oder meningeale Metastasen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Diabetes, unkontrollierbarer Bluthochdruck oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Dokumentierte Geschichte von Diabetes
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 450 ms zu Studienbeginn
• Medikamente mit dem Risiko, eine Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls zu verursachen: Medikamente, die das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls haben, sind innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung an Tag 1 und während der Studie verboten, um eine Verschlimmerung möglicher Nebenwirkungen von OSI-906 zu vermeiden
• Bekannte positive Serologie für das Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B und/oder Hepatitis C
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. entzündliche Darmerkrankung) oder eine signifikante Darmresektion, die eine adäquate Resorption ausschließen würde
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (einschließlich Magengeschwüre) oder frühere Operationen, die dazu führen, dass orale Medikamente nicht eingenommen werden können
• Die Patienten können eine vorherige Therapie erhalten haben, sofern die folgenden Bedingungen erfüllt sind:

Chemotherapie: Zwischen Behandlungsende und Behandlungsbeginn müssen mindestens 3 Wochen (4 Wochen für Carboplatin oder Prüfpräparate gegen Krebs und 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C) vergangen sein. Die Patienten müssen sich vor Beginn der Behandlung von allen behandlungsbedingten Toxizitäten (außer Alopezie, Müdigkeit und Neurotoxizität Grad 1) erholt haben.

Hormontherapie: Die Patientinnen können zuvor eine Antikrebs-Hormontherapie erhalten haben, vorausgesetzt, diese wird vor Beginn der Behandlung abgebrochen. Patienten mit Prostatakrebs mit Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung können jedoch eine Therapie fortsetzen, die zu einer medizinischen Kastration führt (z. B. Goserelin oder Leuprorelin), vorausgesetzt, diese Therapie wurde mindestens 3 Monate zuvor begonnen.

Bestrahlung: Patienten können eine vorherige Bestrahlungstherapie erhalten haben, vorausgesetzt, sie haben sich vor Beginn der Behandlung von den akuten, toxischen Wirkungen der Bestrahlung erholt. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und dem Beginn der Behandlung müssen mindestens 21 Tage vergangen sein, wenn die Bestrahlung mehr als 25 % des Knochenmarks befallen hat, andernfalls ist ein 14-tägiges Auswaschen erforderlich.

Operation: Eine vorherige Operation ist zulässig, sofern die Wundheilung vor Beginn der Behandlung stattgefunden hat.

• Laborergebnisse: International Normalized Ratio (INR) ≥ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≥ 1,5 x ULN

Nüchtern-Blutzucker von > 125 mg/dL zu Studienbeginn und an Tag 1 der Dosierung.

• Frauen, die aufgrund des teratogenen Potenzials schwanger sind oder stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann oder die aufgrund des teratogenen Potenzials keine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
• Vorher dokumentierte Überempfindlichkeit gegen Irinotecan