Effekten av obstruktiv søvnapnésyndrom på metabolsk syndrom ved alvorlig fedme (SYBILA)

METODOLOGI

DELTAGENDE SENTRE: Respirasjonsmedisin og endokrinologiske tjenester ved Hospital Universitari de Bellvitge, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau og Hospital Clínic de Barcelona.

PASIENTER (registrert i kvalifikasjonskriterier)

Etiske aspekter: Alle pasienter vil bli bedt om informert samtykke i henhold til prosedyrene til sykehusenes etiske komité. Pasienter vil bli rekruttert i den innledende fasen av protokollen og venteliste for fedmekirurgi. Foreløpig er ventelisten 2 til 3 år lang og pasientene screenes for OSA året før intervensjonen, med sikte på å behandle OSA-pasienter for å redusere den perioperative kirurgiske risikoen. Derfor vil protokollen ikke føre til forsinkelse i behandlingsstart, siden behandlingen vil starte tidligere enn vanlig. Når studieperioden er over, vil pasientene i kontrollgruppen få CPAP om nødvendig.

DESIGN:

Multisenterstudie (med deltakelse av 3 sentre), med en innledende del (A) som er en observasjonsprospektiv case-control studie koordinert av Hospital Universitari de Bellvitge. Basert på polysomnografien utført på alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene, vil pasientene deles inn i to grupper: CASES: pasienter med OSA (AHI >= 15) og KONTROLLER: Non-OSA (AHI < 15). Vi vil analysere om metabolsk syndrom er tilstede eller ikke og de ulike bestemmelsene avhengig av om pasientene har OSA eller ikke. I den andre delen av studien (B) koordinert av Hospital de la Santa Creu i Sant Pau vil vi analysere behandlingsresponsen til OSA-pasienter med AHI >= 30 på CPAP med en prospektiv, kontrollert og randomisert studie av parallelle grupper, i hvilken CPAP-behandling som vil sammenlignes med konservativ behandling i form av diett.

Eksempelstørrelse:

I observasjonsstudien (del A), basert på tidligere studier og aksepterte en alfarisiko på 0,05 og en betarisiko på 0,20 i bilateral kontrast, beregnet vi at det trengs 39 forsøkspersoner i hver gruppe for å oppdage en forskjell større enn eller lik 0,32 mellom dem. Det er antatt en andel på 0,55 i en av gruppene. Frafallet for studien er estimert til 10 %. ARCCOSINE-tilnærmingen er brukt.

I behandlingsresponsstudien (del B) trengs 63 forsøkspersoner i hver gruppe for å oppdage en forskjell som er større eller lik 1 enhet HOMA, forutsatt et standardavvik på 1,90 basert på tidligere studier. Frafallet for studien er estimert til 10 %.

STUDIEVARIABLER:

1. Antropometriske og demografiske data: alder, kjønn, vekt, høyde, BMI, nakkeomkrets. Tid mellom når pasienten ble overvektig og rekrutteringsdato (periode med fedme).
2. Mål for sentral fedme: midjeomkrets (over den øvre grensen til hoftekammen). Kroppsmasseindeksen vil bli bestemt ved å dele vekten i kilo med høyden i meter i annen. Midje/hofte-forholdet vil bli målt.
3. Kroppsfettsammensetningen vil bli målt med elektrisk bioimpedans ved bruk av Bioimpedance Meter BIA 101 (Akern Bioresearch, Firenze, Italia), med en analysator for bioimpedans av vektorene R (resistens) og Xc (reaktans) med referanseverdier for overvektige personer (Piccoli A). et al. Int. Journ. Of Obesity 1998; 22:97-104).
4. Generelt klinisk spørreskjema: kardiovaskulære risikofaktorer og komorbiditet.
5. Egenvurdering av søvnighet på dagtid. Dette vil bli analysert ved hjelp av Epworth-skalaen (MW Johns, Sleep 1991, 14;540).
6. Grad av søvnighet i henhold til definisjonen av American Thoracic Society: klassifisering i tre kategorier: lett, moderat og alvorlig søvnighet.
7. Søvntimer: dette vil bli analysert ved hjelp av en søvndagbok som vil bli ført i en periode på 15 påfølgende dager. I tillegg vil det bli stilt grunnleggende spørsmål til hver enkelt pasient samtidig som sykehistorien om vanlige søvntimer på arbeidsdager og helger og helligdager innhentes.
8. Spørreskjema om fysisk aktivitet: internasjonalt selvadministrert spørreskjema over fysisk aktivitet, kortversjon. Internasjonalt spørreskjema for fysisk aktivitet (IPAQ) www.ipaq.ki.se.
9. Spørreskjema om livskvalitet hos pasienter med søvnapné Quebec Sleep Questionnaire (QSQ), selvadministrert, versjon oversatt til spansk. (Y Lacasse, Thorax 2004).
10. Respirasjonsfunksjonsstudie: maksimal F/V-sløyfe utført med Datospir 500 spirometer (SIBEL, Barcelona), i samsvar med normene og referanseverdiene til SEPAR (Roca et al. Bull Eur Physiopathol Respir, 1986, 22: 217-24). I tillegg til de spirometriske variablene (FVC; FEV1, FEV1/FVC,PEF), vil også MIF50, MEF50/MIF50, PEF/FEV1 FEV0,5/FEV1, VVM/FEV1 bli vurdert. Statiske lungevolumer. Heliumfortynningsteknikk i samsvar med normene og referanseverdiene til SEPAR (Roca el al. Bull Eur Physiopathology Respir, 1986, 22: 217-224). Arterielle gasser vil bli tatt i ro mens forsøkspersonen sitter og puster romluft, og de vil bli evaluert ved å bruke de etablerte anbefalingene (SEPAR arbeidsgruppe for praktisering av arteriell gasometri (Ark. Bronconeumol 1998: 34: 142-151).
11. Konvensjonell polysomnografi (PSG). Dette vil bli utført over en hel natt ved hjelp av en Compumedics Siesta Polysomnograph (Compumedics, Melbourne, Australia). Den vil inkludere 2 elektroencefalogramkanaler, 2 elektrookulografikanaler, hakeelektromyografi, oronasal flow målt med en termistor og nesekanyle, thorax- og abdominale ekskursjonsbånd, oksyhemoglobinmetning (SpO2) målt med en fingersonde, elektrokardiogram, anterior tibial, lydelektromyogram registrering for snorking, og en kroppsposisjonssensor. Kriteriene til Rechtstaffen og Kales vil bli brukt for visuell scoring av søvnstadier. Minste opptakstid er 6 timer og minste søvntid er 3 timer. Definisjon av apné: fravær av flyt i minst 10 sekunder. Definisjon av hypopné: enhver reduksjon av strømning med en minimumsvarighet på minst 10 sekunder som er ledsaget av en desaturasjon (større eller lik 3%) og/eller en forbigående oppvåkning eller opphisselse (med opphisselse definert i henhold til ASDA-kriterier: Søvn, 1992; 15: 173-184). Definisjon av hypoventilasjon: forlengede perioder med arteriell desaturasjon som ikke innledes av episoder med respirasjonshendelser. Følgende data vil bli registrert: antall apné/hypopnéepisoder per time (AHI), prosentandel av tiden i apné og/eller hypopné, antall opphisselser/time, søvneffektivitet (total søvntid/registreringslengde), prosentandel av tid i fase 1, 2, 3-4 og REM, initial oksyhemoglobinmetning, gjennomsnittlig oksyhemoglobinmetning, minimumsmetning, tid med metning av oksyhemoblobin under 90 % (CT90) og 85 % (CT85).
12. Blodprøver: Det vil bli tatt en blodprøve fra alle pasienter for å bestemme deres biokjemiske profil og fullstendige generelle blodtall, lipidprofil (triglyserider, kolesterol (totalkolesterol, HDL, VDL, LDL), glykosylert hemoglobin, insulin, leptin, TNF alfa, TNF alfa-løselige reseptorer 1 og 2, IL-6, IL-8 og adiponectin.
13. Måling av blodtrykk: Morgenen etter at PSG er utført, vil det bli tatt 2 blodtrykksmålinger i hvile i liggende stilling, atskilt med 5 minutter, og ytterligere målinger vil bli foretatt hvis det er en forskjell på mer enn 5 mmHg mellom dem . I samsvar med reglene til Sociedad Española de Hipertensión. (Hipertensjon 2005; 22 supl 2: 16-20)
14. Beregning av insulinresistens: Dette vil bli utført ved å bruke HOMA-beregningen (Homeostasis Model Assessment) modellert av Matthews et al (Diabetologia 1985; 28: 412-419.).
15. Glukosetoleransemålinger: Hos de pasientene uten anerkjent diabetes mellitus vil en glukosebelastning gis etter 12 timers faste, ved å administrere 75 g glukose og bestemme glukosenivåer ved 0 og 120 minutter.
16. Metabolsk syndrom: Prosentandelen av metabolsk syndrom vil bli definert for hver av gruppene, med metabolsk syndrom definert i henhold til internasjonale kriterier (Adult Treatment Panel III. JAMA 2001; 2486-2497) som eksistensen av følgende tre tilstander: 1) Sentral fedme: midje > 88 cm hos kvinner, > 102 cm hos menn, 2) Arteriell hypertensjon: AHT større enn eller lik 130/85 mmHg eller behandling, 3 ) Hyperglykemi: plasmaglukose > 6,1 mmol/L, 4) Hypertriglyseridemi: TG større enn 1,7 mmol/L, 5) Hypo-HDL: HDL mindre enn 1,3 mmol/L hos menn og 1 mmol/L hos kvinner. En metabolsk indeks vil bli etablert for hvert individ som vil definere antall individuelle komponenter av metabolsk syndrom de presenterer.

FREMGANGSMÅTE:

Del A: Alle pasienter fra fedmekirurgiprogrammet til Endokrinologisk tjeneste som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli rekruttert. Pasienter vil bli tildelt grupper i henhold til resultatet av polysomnografien. Pasienter med AHI >= 15 vil bli ansett som OSA og alle andre pasienter som ikke er OSA inntil det er 39 pasienter i hver gruppe, i henhold til prøveberegningen. Dermed vil alle pasienter bli evaluert ved baseline i henhold til deres tilstand av OSA/ikke-OSA.

Del B: Deretter vil pasientene med alvorlig OSA (AHI>=30) som ikke oppfyller de spesifikke eksklusjonskriteriene for del B randomiseres til gruppen for behandling med CPAP og diett eller gruppen for konservativ behandling (diett). Pasientene vil bli evaluert etter 6 og 12 uker fra behandlingsstart (CPAP og diett vs. diett). Variablene vil bli bestemt ved baseline og etter 12 uker.

STATISTISK ANALYSE:

En beskrivende analyse av prøven vil bli utført i henhold til sentrale tendensmål (gjennomsnitt, median) og spredningsmål (standardavvik og interkvartilområde) i henhold til normalitetskriterier (Kolmogorov-Smirnov test). Deretter vil det bli utført en sammenlignende studie mellom gruppene ved å bruke kjikvadrattest eller Fishers eksakte test som passer til de kvalitative variablene; og Students t-test eller Mann-Whitney U-testen vil bli brukt for de kvantitative variablene i henhold til normalitetskriterier.

Prosentandeler av metabolsk syndrom hos OSA- og ikke-OSA-pasienter, samt prosentandeler av OSA i gruppene med og uten metabolsk syndrom vil bli sammenlignet. Forskjellene i metabolsk syndrom og metabolsk indeks vil bli analysert i henhold til alvorlighetsgraden av OSA. Dette vil i første omgang bli utført gjennom den univariate analysen av variablene samlet i pasientgruppen og kontrollgruppene, og de variablene som har en assosiasjon til p-verdi < 0,10, og som ikke samhandler seg imellom vil bli vurdert i en binær logistisk regresjonsmodell.

I den andre delen av studien, etter 12 uker med CPAP-behandling, vil variablene fra baseline og sluttsituasjon sammenlignes med de parametriske eller ikke-parametriske testene etter behov avhengig av deres normalitet.

Analysen vil bli utført ved bruk av statistisk pakke SPSS 15.0 (Illinois, Chicago), og en p-verdi < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant i alle tilfeller.