Impatto della sindrome da apnea ostruttiva del sonno sulla sindrome metabolica nell'obesità grave (SYBILA)

METODOLOGIA

CENTRI PARTECIPANTI: Servizi di Medicina Respiratoria ed Endocrinologia dell'Hospital Universitari de Bellvitge, dell'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau e dell'Hospital Clínic de Barcelona.

PAZIENTI (registrati nei criteri di ammissibilità)

Aspetti etici: a tutti i pazienti verrà richiesto il consenso informato secondo le procedure del Comitato Etico degli ospedali. I pazienti saranno reclutati nella fase iniziale del protocollo e in lista d'attesa per la chirurgia bariatrica. Attualmente la lista d'attesa è di 2-3 anni ei pazienti vengono sottoposti a screening per OSA nell'anno precedente l'intervento, con l'obiettivo di trattare i pazienti con OSA al fine di ridurre il rischio chirurgico perioperatorio. Pertanto il protocollo non comporterà un ritardo nell'inizio del trattamento, poiché il trattamento verrà avviato prima del solito. Una volta terminato il periodo di studio, i pazienti nel gruppo di controllo riceveranno CPAP se necessario.

PROGETTO:

Studio multicentrico (con la partecipazione di 3 centri), con una parte iniziale (A) che è uno studio osservazionale prospettico caso-controllo coordinato dall'Hospital Universitari de Bellvitge. Sulla base della polisonnografia eseguita su tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione, i pazienti verranno inseriti in due gruppi: CASI: pazienti con OSA (AHI >= 15) e CONTROLLI: non OSA (AHI < 15). Analizzeremo se la sindrome metabolica è presente o meno e le diverse determinazioni a seconda che i pazienti abbiano o meno OSA. Nella seconda parte dello studio (B) coordinato dall'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau analizzeremo la risposta al trattamento dei pazienti OSA con AHI >= 30 alla CPAP con uno studio prospettico, controllato e randomizzato di gruppi paralleli, in quale trattamento CPAP sarà confrontato con il trattamento conservativo sotto forma di dieta.

Misura di prova:

Nello studio osservazionale (parte A), basato su studi precedenti e accettando un rischio alfa di 0,05 e un rischio beta di 0,20 in contrasto bilaterale, abbiamo calcolato che sono necessari 39 soggetti in ciascun gruppo per rilevare una differenza maggiore o uguale a 0,32 fra loro. In uno dei gruppi si assume una proporzione di 0,55. Il tasso di abbandono dello studio è stato stimato al 10%. È stata utilizzata l'approssimazione ARCCOSINE.

Nello studio sulla risposta al trattamento (parte B), sono necessari 63 soggetti in ciascun gruppo per rilevare una differenza maggiore o uguale a 1 unità di HOMA, assumendo una deviazione standard di 1,90 basata su studi precedenti. Il tasso di abbandono dello studio è stato stimato al 10%.

VARIABILI DI STUDIO:

1. Dati antropometrici e demografici: età, sesso, peso, altezza, BMI, circonferenza del collo. Tempo intercorrente tra il momento in cui il paziente è diventato obeso e la data di reclutamento (periodo di obesità).
2. Misure di obesità centrale: circonferenza vita (sopra il bordo superiore della cresta iliaca). L'indice di massa corporea sarà determinato dividendo il peso in chilogrammi per l'altezza in metri quadrati. Verrà misurato il rapporto vita/fianchi.
3. La composizione del grasso corporeo sarà misurata con bioimpedenza elettrica utilizzando il Bioimpedance Meter BIA 101 (Akern Bioresearch, Firenze, Italia), con un analizzatore per la bioimpedenza dei vettori R (resistenza) e Xc (reattanza) con valori di riferimento per soggetti obesi (Piccoli A et al. Int. Viaggio. Dell'obesità 1998; 22:97-104).
4. Questionario clinico generale: fattori di rischio cardiovascolare e comorbilità.
5. Autovalutazione della sonnolenza diurna. Questo sarà analizzato utilizzando la scala Epworth (MW Johns, Sleep 1991, 14;540).
6. Grado di sonnolenza secondo la definizione dell'American Thoracic Society: classificazione in tre categorie: sonnolenza leggera, moderata e grave.
7. Ore di sonno: verranno analizzate utilizzando un diario del sonno che verrà tenuto per un periodo di 15 giorni consecutivi. Inoltre, verranno poste domande di base a ciascun paziente durante l'ottenimento della storia medica sulle ore abituali di sonno nei giorni lavorativi, nei fine settimana e nei giorni festivi.
8. Questionario sull'attività fisica: questionario internazionale autosomministrato sull'attività fisica, versione breve. Questionario internazionale sull'attività fisica (IPAQ) www.ipaq.ki.se.
9. Questionario sulla qualità della vita nei pazienti con apnea notturna Quebec Sleep Questionnaire (QSQ), autosomministrato, versione tradotta in spagnolo. (Y Lacasse, Torace 2004).
10. Studio della funzione respiratoria: loop F/V massimo eseguito con spirometro Datospir 500 (SIBEL, Barcellona), in conformità con le norme e i valori di riferimento del SEPAR (Roca et al. Bull Eur Physiopathol Respir, 1986, 22: 217-24). Oltre alle variabili spirometriche (FVC; FEV1, FEV1/FVC,PEF), verranno valutate anche MIF50, MEF50/MIF50, PEF/FEV1 FEV0,5/FEV1, VVM/FEV1. Volumi polmonari statici. Tecnica di diluizione dell'elio secondo le norme ei valori di riferimento del SEPAR (Roca el al. Bull Eur Physiopathology Respir, 1986, 22: 217-224). I gas arteriosi saranno prelevati a riposo mentre il soggetto è seduto e respira aria ambiente e saranno valutati utilizzando le raccomandazioni stabilite (Gruppo di lavoro SEPAR per la pratica della gasometria arteriosa (Arch. Bronconeumol 1998: 34: 142-151).
11. Polisonnografia Convenzionale (PSG). Questo verrà eseguito per un'intera notte utilizzando un Compumedics Siesta Polysomnograph (Compumedics, Melbourne, Australia). Comprenderà 2 canali elettroencefalografici, 2 canali elettro-oculografici, elettromiografia del mento, flusso oronasale misurato da termistore e cannula nasale, bande di escursione toracica e addominale, saturazione dell'ossiemoglobina (SpO2) misurata con una sonda da dito, elettrocardiogramma, elettromiogramma tibiale anteriore, suono registrazione per russare e un sensore di posizione del corpo. I criteri di Rechtstaffen e Kales saranno utilizzati per il punteggio visivo delle fasi del sonno. Il tempo di registrazione minimo è di 6 ore e il tempo di sospensione minimo è di 3 ore. Definizione di apnea: assenza di flusso per almeno 10 secondi. Definizione di ipopnea: qualsiasi riduzione del flusso di durata minima di almeno 10 secondi che sia accompagnata da una desaturazione (maggiore o uguale al 3%) e/o da un transitorio risveglio o risveglio (con risveglio definito secondo i criteri ASDA: sonno, 1992; 15: 173-184). Definizione di ipoventilazione: periodi prolungati di desaturazione arteriosa non preceduti da episodi di eventi respiratori. Verranno registrati i seguenti dati: numero di episodi di apnea/ipopnea per ora (AHI), percentuale di tempo in apnea e/o ipopnea, numero di risvegli/ora, efficienza del sonno (tempo totale di sonno/durata della registrazione), percentuale di tempo nelle fasi 1, 2, 3-4 e REM, saturazione iniziale di ossiemoglobina, media della saturazione di ossiemoglobina, saturazione minima, tempo con saturazione di ossiemoglobina inferiore al 90% (CT90) e 85% (CT85).
12. Esami del sangue: verrà prelevato un campione di sangue da tutti i pazienti per determinare il loro profilo biochimico e l'emocromo generale completo, il profilo lipidico (trigliceridi, colesterolo (colesterolo totale, HDL, VDL, LDL), emoglobina glicosilata, insulina, leptina, TNF alfa, Recettori 1 e 2 solubili del TNF alfa, IL-6, IL-8 e adiponectina.
13. Misurazione della pressione arteriosa: la mattina dopo l'esecuzione del PSG verranno effettuate 2 misurazioni della pressione arteriosa a riposo in posizione supina, separate da 5 minuti, e verranno effettuate misurazioni aggiuntive se tra di esse vi è una differenza superiore a 5 mmHg . In conformità con le regole della Sociedad Española de Hipertensión. (Ipertensione 2005; 22 supl 2: 16-20)
14. Calcolo dell'insulino-resistenza: questo verrà eseguito utilizzando il calcolo HOMA (Homeostasis Model Assessment) modellato da Matthews et al (Diabetologia 1985; 28: 412-419.).
15. Misurazioni della tolleranza al glucosio: in quei pazienti senza diabete mellito riconosciuto, verrà somministrato un carico di glucosio dopo 12 ore di digiuno, somministrando 75 g di glucosio e determinando i livelli di glucosio a 0 e 120 minuti.
16. Sindrome metabolica: la percentuale di sindrome metabolica sarà definita per ciascuno dei gruppi, con la sindrome metabolica definita secondo i criteri internazionali (Adult Treatment Panel III. GIAMA 2001; 2486-2497) come l'esistenza delle seguenti tre condizioni: 1) Obesità centrale: vita > 88 cm nella donna, > 102 cm nell'uomo, 2) Ipertensione arteriosa: AHT maggiore o uguale a 130/85 mmHg o trattamento, 3 ) Iperglicemia: glucosio plasmatico > 6,1 mmol/L, 4) Ipertrigliceridemia: TG superiore a 1,7 mmol/L, 5) Ipo-HDL: HDL inferiore a 1,3 mmol/L negli uomini e 1 mmol/L nelle donne. Per ogni soggetto verrà stabilito un indice metabolico che definirà il numero di componenti individuali della Sindrome Metabolica che presentano.

PROCEDURA:

Parte A: verranno reclutati tutti i pazienti del programma di chirurgia dell'obesità del servizio di endocrinologia che soddisfano i criteri di inclusione. I pazienti saranno assegnati a gruppi in base al risultato della polisonnografia. I pazienti con AHI >= 15 saranno considerati OSA e tutti gli altri pazienti non OSA fino a quando non ci saranno 39 pazienti in ciascun gruppo, in accordo con il calcolo del campione. Pertanto tutti i pazienti saranno valutati al basale in base alla loro condizione di OSA/non OSA.

Parte B: Successivamente, i pazienti con OSA grave (AHI>=30) che non soddisfano i criteri di esclusione specifici per la parte B verranno randomizzati nel gruppo per il trattamento con CPAP e dieta o nel gruppo per il trattamento conservativo (dieta). I pazienti saranno valutati dopo 6 e 12 settimane dall'inizio del trattamento (CPAP e dieta vs. dieta). Le variabili saranno determinate al basale e dopo 12 settimane.

ANALISI STATISTICA:

Verrà effettuata un'analisi descrittiva del campione secondo misure di tendenza centrale (media, mediana) e di dispersione (deviazione standard e range interquartile) secondo criteri di normalità (test di Kolmogorov-Smirnov). Quindi verrà eseguito uno studio comparativo tra i gruppi utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher a seconda delle variabili qualitative; e il test t di Student o il test U di Mann-Whitney saranno utilizzati per le variabili quantitative secondo criteri di normalità.

Verranno confrontate le percentuali di sindrome metabolica nei pazienti OSA e non OSA, così come le percentuali di OSA nei gruppi con e senza sindrome metabolica. Le differenze nella sindrome metabolica e nell'indice metabolico saranno analizzate in base alla gravità dell'OSA. Questo sarà inizialmente effettuato attraverso l'analisi univariata delle variabili raccolte nel gruppo di pazienti e nei gruppi di controllo, e quelle variabili che hanno un'associazione con p-value < 0.10, e che non interagiscono tra loro saranno considerate in un modello di regressione logistica binaria.

Nella seconda parte dello studio, dopo 12 settimane di trattamento con CPAP, le variabili della situazione di base e finale saranno confrontate con i test parametrici o non parametrici a seconda della loro normalità.

L'analisi sarà effettuata utilizzando il pacchetto statistico SPSS 15.0 (Illinois, Chicago) e un p-value < 0.05 sarà considerato statisticamente significativo in tutti i casi.