Impacto del Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño en el Síndrome Metabólico en la Obesidad Severa (SYBILA)

METODOLOGÍA

CENTROS PARTICIPANTES: Servicios de Medicina Respiratoria y Endocrinología del Hospital Universitari de Bellvitge, del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y del Hospital Clínic de Barcelona.

PACIENTES (registrados en criterios de elegibilidad)

Aspectos éticos: A todos los pacientes se les solicitará el consentimiento informado de acuerdo con los procedimientos del Comité de Ética de los hospitales. Los pacientes serán reclutados en la etapa inicial del protocolo y lista de espera para cirugía bariátrica. Actualmente la lista de espera es de 2 a 3 años y los pacientes son cribados de AOS en el año anterior a la intervención, con el objetivo de tratar a los pacientes con AOS para reducir el riesgo quirúrgico perioperatorio. Por tanto, el protocolo no supondrá un retraso en el inicio del tratamiento, ya que el tratamiento se iniciará antes de lo habitual. Una vez finalizado el periodo de estudio, los pacientes del grupo control recibirán CPAP si fuera necesario.

DISEÑO:

Estudio multicéntrico (con participación de 3 centros), con una parte inicial (A) que es un estudio prospectivo observacional de casos y controles coordinado por el Hospital Universitari de Bellvitge. En base a la polisomnografía realizada a todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión, los pacientes serán clasificados en dos grupos: CASOS: pacientes con AOS (IAH >= 15) y CONTROLES: No AOS (AHI < 15). Analizaremos si el síndrome metabólico está presente o no y las diferentes determinaciones según los pacientes tengan o no AOS. En la segunda parte del estudio (B) coordinado por el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau analizaremos la respuesta al tratamiento de pacientes con AOS con IAH >= 30 a CPAP con un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado de grupos paralelos, en el cual se comparará el tratamiento con CPAP con el tratamiento conservador en forma de dieta.

Tamaño de la muestra:

En el estudio observacional (parte A), basándonos en estudios previos y aceptando un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta de 0,20 en contraste bilateral, calculamos que se necesitan 39 sujetos en cada grupo para detectar una diferencia mayor o igual a 0,32 entre ellos. Se supone una proporción de 0,55 en uno de los grupos. La tasa de abandono del estudio se ha estimado en un 10%. Se ha utilizado la aproximación ARCCOSINE.

En el estudio de respuesta al tratamiento (parte B), se necesitan 63 sujetos en cada grupo para detectar una diferencia mayor o igual a 1 unidad de HOMA, suponiendo una desviación estándar de 1,90 según estudios previos. La tasa de abandono del estudio se ha estimado en un 10%.

VARIABLES DE ESTUDIO:

1. Datos antropométricos y demográficos: edad, sexo, peso, talla, IMC, circunferencia del cuello. Tiempo entre el momento en que el paciente se volvió obeso y la fecha de reclutamiento (período de obesidad).
2. Medidas de obesidad central: circunferencia de la cintura (por encima del borde superior de la cresta ilíaca). El índice de masa corporal se determinará dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros al cuadrado. Se medirá la relación cintura/cadera.
3. La composición de grasa corporal se medirá con bioimpedancia eléctrica utilizando el Bioimpedance Meter BIA 101 (Akern Bioresearch, Florencia, Italia), con un analizador de bioimpedancia de los vectores R (resistencia) y Xc (reactancia) con valores de referencia para sujetos obesos (Piccoli A et al. En t. Revista. de la Obesidad 1998; 22:97-104).
4. Cuestionario clínico general: factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad.
5. Autoevaluación de la somnolencia diurna. Esto se analizará mediante la escala de Epworth (MW Johns, Sleep 1991, 14;540).
6. Grado de somnolencia según la definición de la American Thoracic Society: clasificación en tres categorías: somnolencia leve, moderada y severa.
7. Horas de sueño: se analizará mediante un diario de sueño que se llevará durante un periodo de 15 días consecutivos. Además, se realizarán preguntas básicas a cada paciente mientras se obtiene la historia clínica sobre las horas habituales de sueño en días laborables y fines de semana y festivos.
8. Cuestionario de actividad física: cuestionario internacional autoadministrado de actividad física, versión corta. Cuestionario internacional de actividad física (IPAQ) www.ipaq.ki.se.
9. Cuestionario de calidad de vida en pacientes con apnea del sueño Quebec Sleep Questionnaire (QSQ), autoadministrado, versión traducida al español. (Y Lacasse, Tórax 2004).
10. Estudio de Función Respiratoria: bucle F/V máximo realizado con espirómetro Datospir 500 (SIBEL, Barcelona), de acuerdo con las normas y valores de referencia de la SEPAR (Roca et al. Bull Eur Physiopatol Respir, 1986, 22: 217-24). Además de las variables espirométricas (FVC; FEV1, FEV1/FVC,PEF), también se evaluarán MIF50, MEF50/MIF50, PEF/FEV1 FEV0,5/FEV1, VVM/FEV1. Volúmenes pulmonares estáticos. Técnica de dilución de helio de acuerdo con las normas y valores de referencia de la SEPAR (Roca el al. Bull Eur Physiopathology Respir, 1986, 22: 217-224). Los gases arteriales se tomarán en reposo con el sujeto sentado y respirando aire ambiente y se evaluarán según las recomendaciones establecidas (Grupo de trabajo para la práctica de gasometría arterial de la SEPAR (Arq. Bronconeumol 1998: 34: 142-151).
11. Polisomnografía Convencional (PSG). Esto se realizará durante una noche entera utilizando un polisomnógrafo Compumedics Siesta (Compumedics, Melbourne, Australia). Incluirá 2 canales de electroencefalograma, 2 canales de electrooculografía, electromiografía de mentón, flujo oronasal medido por termistor y cánula nasal, bandas de excursión torácica y abdominal, saturación de oxihemoglobina (SpO2) medida con sonda digital, electrocardiograma, electromiograma tibial anterior, sonda grabación de ronquidos y un sensor de posición del cuerpo. Se utilizarán los criterios de Rechtstaffen y Kales para la puntuación visual de las etapas del sueño. El tiempo mínimo de grabación es de 6 horas y el tiempo mínimo de sueño es de 3 horas. Definición de apnea: ausencia de flujo durante al menos 10 segundos. Definición de hipopnea: cualquier reducción de flujo con una duración mínima de al menos 10 segundos que se acompaña de una desaturación (mayor o igual al 3%) y/o un despertar o despertar transitorio (con despertar definido según los criterios de la ASDA: Sueño, 1992; 15: 173-184). Definición de hipoventilación: períodos prolongados de desaturación arterial no precedidos por episodios de eventos respiratorios. Se registrarán los siguientes datos: número de episodios de apnea/hipopnea por hora (IAH), porcentaje de tiempo en apnea y/o hipopnea, número de despertares/hora, eficiencia del sueño (tiempo total de sueño/duración del registro), porcentaje de tiempo en las fases 1, 2, 3-4 y REM, saturación de oxihemoglobina inicial, promedio de saturación de oxihemoglobina, saturación mínima, tiempo con saturación de oxihemoglobina inferior al 90 % (CT90) y 85 % (CT85).
12. Análisis de sangre: a todos los pacientes se les tomará muestra de sangre para determinar su perfil bioquímico y hemograma general completo, perfil lipídico (Triglicéridos, colesterol (colesterol total, HDL, VDL, LDL), hemoglobina glicosilada, insulina, leptina, TNF alfa, Receptores solubles de TNF alfa 1 y 2, IL-6, IL-8 y adiponectina.
13. Toma de presión arterial: A la mañana siguiente de la realización de la PSG se tomarán 2 tomas de presión arterial en reposo en decúbito supino, separadas 5 minutos, y se realizarán tomas adicionales si hay una diferencia de más de 5 mmHg entre ellas . De acuerdo con las normas de la Sociedad Española de Hipertensión. (Hipertensión 2005; 22 supl 2: 16-20)
14. Cálculo de la resistencia a la insulina: Esto se realizará usando el cálculo HOMA (Homeostasis Model Assessment) modelado por Matthews et al (Diabetología 1985; 28: 412-419.).
15. Mediciones de tolerancia a la glucosa: En aquellos pacientes sin diabetes mellitus reconocida, se realizará una carga de glucosa tras 12 horas de ayuno, administrando 75 g de glucosa y determinando los niveles de glucosa a los 0 y 120 minutos.
16. Síndrome Metabólico: Se definirá el porcentaje de Síndrome Metabólico para cada uno de los grupos, definiéndose el Síndrome Metabólico de acuerdo con criterios internacionales (Adult Treatment Panel III. JAMA 2001; 2486-2497) como la existencia de las siguientes tres condiciones: 1) Obesidad central: cintura > 88 cm en mujeres, > 102 cm en hombres, 2) Hipertensión arterial: HTA mayor o igual a 130/85 mmHg o tratamiento, 3 ) Hiperglucemia: glucosa plasmática > 6,1 mmol/L, 4) Hipertrigliceridemia: TG superior a 1,7 mmol/L, 5) Hipo-HDL: HDL inferior a 1,3 mmol/L en hombres y 1 mmol/L en mujeres. Se establecerá un índice metabólico para cada sujeto que definirá el número de componentes individuales del Síndrome Metabólico que presenta.

PROCEDIMIENTO:

Parte A: Se reclutarán todos los pacientes del programa de cirugía de la obesidad del servicio de Endocrinología que cumplan los criterios de inclusión. Los pacientes serán asignados a grupos según el resultado de la polisomnografía. Los pacientes con IAH >= 15 serán considerados AOS y todos los demás pacientes sin AOS hasta que haya 39 pacientes en cada grupo, de acuerdo con el cálculo de la muestra. Por lo tanto, todos los pacientes serán evaluados al inicio del estudio según su condición de AOS/no AOS.

Parte B: Posteriormente, los pacientes con AOS grave (IAH>=30) que no cumplan los criterios de exclusión específicos de la parte B serán aleatorizados al grupo de tratamiento con CPAP y dieta o al grupo de tratamiento conservador (dieta). Los pacientes serán evaluados a las 6 y 12 semanas desde el inicio del tratamiento (CPAP y dieta vs dieta). Las variables se determinarán al inicio y después de 12 semanas.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Se realizará un análisis descriptivo de la muestra según medidas de tendencia central (media, mediana) y medidas de dispersión (desviación típica y rango intercuartílico) según criterios de normalidad (test de Kolmogorov-Smirnov). Luego se realizará un estudio comparativo entre los grupos utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher según corresponda a las variables cualitativas; y para las variables cuantitativas se utilizará la prueba de la t de Student o la U de Mann-Whitney según criterios de normalidad.

Se compararán los porcentajes de síndrome metabólico en los pacientes con AOS y sin AOS, así como los porcentajes de AOS en los grupos con y sin síndrome metabólico. Se analizarán las diferencias en el síndrome metabólico y el índice metabólico según la gravedad de la AOS. Esto se realizará inicialmente a través del análisis univariado de las variables recogidas en el grupo de pacientes y los grupos control, y se considerarán en un modelo de regresión logística binaria.

En la segunda parte del estudio, tras 12 semanas de tratamiento con CPAP, se compararán las variables de la situación basal y final con las pruebas paramétricas o no paramétricas según corresponda en función de su normalidad.

El análisis se realizará mediante el paquete estadístico SPSS 15.0 (Illinois, Chicago), y un valor de p < 0,05 se considerará estadísticamente significativo en todos los casos.