Induksjon Docetaxel/Cisplatin/5-fluorouracil (TPF) som velger for kjemostrålebehandling (RT) versus partiell laryngektomi ved avansert larynxkreft

Den optimale behandlingen av pasienter med strupekreft er fortsatt kontroversiell. Standard behandlingsalternativer har inkludert laryngektomi med eller uten stråling (RT) og stråling alene med kirurgisk berging (RTSS).

På grunn av den betydelige funksjonelle sykelighet forbundet med laryngektomi, fullførte Department of Veterans Affair Cooperative Studies Program en randomisert, prospektiv studie av 332 pasienter som sammenlignet en ny behandlingsstrategi for organkonservering med konvensjonell laryngektomi og stråling. Den eksperimentelle behandlingsarmen involverte tre sykluser med neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av definitiv stråling blant pasienter som hadde en delvis (>50 %) klinisk tumorrespons. De endelige resultatene av denne studien viste sammenlignbare 2, 3, 4 og 10 års overlevelsesrater mellom behandlingsgruppene, med vellykket larynxkonservering hos 66 % av de overlevende pasientene randomisert til å motta neoadjuvant kjemoterapi.

Denne studien førte til en dramatisk revurdering av behandlingstilnærmingen for avanserte larynx- og hypofaryngeale kreftpasienter, som står overfor total laryngektomi. Basert på disse resultatene, ble den andre tilnærmingen designet og testet i en fase II-studie ved University of Michigan. I denne studien ble 97 pasienter behandlet med én syklus med induksjonskjemoterapi. Syttifem prosent hadde >50 % reduksjon av svulsten og ble behandlet med kjemo-RT (cisplatin 100 mg/m2 x 3 sykluser), og 25 % var non-responders som gjennomgikk total laryngektomi etterfulgt av RT. Den totale 3-års overlevelsesraten var 85 %, og bevaringsraten for strupehodet var 70 %. Denne studien inkluderte over 30 prosent av pasienter med avansert stadium 4 sykdom, men evaluerte ikke spesifikt resultatet og tok derfor ikke direkte opp rollen som organbevaring i avansert sykdom som anses som et kontroversielt problem i hode- og nakkelitteraturen.

I denne studien ble alle pasienter (25 %) som ikke responderte på den innledende kjemoterapien henvist til total laryngektomi, og derfor var det 30 % av pasientene som til slutt gjennomgikk total laryngektomi. I det siste har flere serier foreslått alternativet for partiell laryngektomi som et alternativ til total laryngektomi. laryngektomi som initial behandling for avansert strupekreft, i tilfeller der cricoidene brusk og arytenoider ikke er involvert. Supracricoid subtotal laryngektomi skåner minst én arytenoid og tilbyr organkonservering og kan også utføres i henhold til mange artikler som bergingskirurgi i tilfeller av stråling svikt, og kan derfor, hvis utført i de riktige indikasjonene, forbedre prosentandelen av totale laryngektomifrie pasienter uten å kompromittere overlevelse. Dette vil selvfølgelig reflektere livskvalitet. Det har i det siste blitt antydet at bruk av aggressiv induksjonskjemoterapi kan forbedre resultatet. Kombinasjonen av Taxotere med cisplatin og 5-fluorouracil har vist seg å være mer effektiv enn standard cisplatin og 5-fluorouracil uten økte bivirkninger. Det har blitt antydet at de tre syklusene med induksjonskjemoterapi kan redusere frekvensen av fjernmetastaser som er høy i avansert sykdom

Mål

Hoved

For å bestemme larynxkonserveringsgraden i et behandlingsparadigme som bruker klinisk respons på en enkelt syklus med induksjonskjemoterapi for å velge pasienter for enten samtidig cisplatin-stråling eller kirurgi (om mulig organbevarende partiell laryngektomi) sammenlignet med historiske kontroller. For å bestemme overlevelsesraten blant T4 larynxpasienter i et behandlingsparadigme som bruker klinisk respons på en enkelt syklus med induksjonskjemoterapi for å velge pasienter til enten to sykluser til med induksjon etterfulgt av samtidig cisplatin-stråling eller kirurgi.

Sekundær For å bestemme overlevelsesraten i et behandlingsparadigme som bruker klinisk respons på en enkelt syklus med induksjonskjemoterapi for å velge pasienter for enten samtidig cisplatin-stråling eller kirurgi inkludert organbevarende partiell laryngektomi (hvis mulig) sammenlignet med historiske kontroller.

For å avgjøre om bruk av tre sykluser med induksjonskjemoterapi senker frekvensen av fjernmetastaser i avanserte tilfeller; nemlig: positiv nodalsykdom og T4.

For å evaluere livskvaliteten (QOL) til dette behandlingsparadigmet.

For å evaluere partiell supracricoid laryngektomi som redning til kjemoradiasjonssvikt.

sammenligne PET-skanningsresultater med den patologiske prøven av strupehodet.

For å bestemme korrelasjon mellom endringer i biologiske markører som EGFR-nedbrytning EGFR-mutasjon, p53-overekspresjon, Bcl-XL, Bcl-2-ekspresjon og HPV observert i tumorbiopsier tatt kort tid etter administrering av TPF, sammenlignet med biopsier før behandling. Og sammenlignet med de som finnes i fullføring av behandling i tilfeller av svikt.

Studere design

Tidsplan for kjemoterapi/stråling/kirurgi Dag 1-4: Pasienter vil gjennomgå induksjonskjemoterapi med (TPF) docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 og cisplatin 100 mg/m2 på dag 1, og 5-FU CI 750mg/m2/24 timer dag 1-4. Se avsnitt 7.2.

Dag #22: Pasienter vil gjennomgå en direkte laryngoskopi med biopsi biopsien vil bli gjort med om 3 dager. Pasienter vil også gjennomgå en gjentatt CT-skanning av nakken innen en uke (+/-) etter deres perspektivbiopsier.

Pasienter med < 50 % respons (NR) på induksjonskjemoterapi vil om mulig gjennomgå salvage supracricoid partiell laryngektomi eller laryngektomi etterfulgt av RT. Cisplatin vil bli lagt til stråling for pasienter hvis kirurgiske patologi avslører høyrisikoegenskaper (dvs. ekstrakapsulær spredning, > 2 positive lymfeknuter, perineural invasjon eller positive marginer). Cisplatin vil doseres 35 mg/m2 ukentlig etter foreskrivende leges skjønn. Se pkt. 7.2 for forskrivningsdetaljer for cisplatin.

Reagerende pasienter med > 50 % respons vil bli delt inn i to grupper de med N2 sykdom eller stadium T4 vil gjennomgå ytterligere to sykluser med induksjon TPF andre vil direkte gjennomgå behandling med RT (Total dose 70 Gy) i kombinasjon med cisplatin ukentlig (35mg/m2) ).De som får ytterligere to cellegiftkurer vil bli vurdert klinisk og ved CT-skanning hvis ingen PD vil fortsette med kjemoterapi og RT, de med PD vil gjennomgå kirurgi Åtte uker etter fullført RT vil pasientene gjennomgå en gjentatt direkte laryngoskopi og en PET-skanning. Det primære tumorstedet vil bli biopsiert. Halsknuter som er vedvarende, klinisk mistenkelige noder, inkludert PET-positive noder, vil bli biopsiert. Pasienter med positive laryngeale biopsier etter kjemoradiasjon vil om mulig gjennomgå bergingskirurgi suprakrioid partiell laryngektomi, ellers laryngektomi. Hvis larynxbiopsien er negativ, men det gjenstår klinisk positive halslymfeknuter, vil pasientene gjennomgå nakkeknutedisseksjon.

Når pasientene er sykdomsfrie etter kjemoradiasjon og nodal nakkedisseksjoner (hvis nødvendig), vil pasientene følges hver 6. uke i det første året, etterfulgt av hver 3. måned i det andre, hver 6. måned mellom 2 og 5 år. Pasienter hvis fysiske undersøkelser eller avbildningsstudier gjelder for tilbakevendende sykdom, vil gjennomgå biopsi. Hvis de er positive, vil de gjennomgå redningslaryngektomi.

Kjemoterapi med cisplatin, docetaxel og 5-fluorouracil (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 administrert som en i.v. infusjon over én time på dag #1.

Ved administrering av Docetaxel vil alle pasienter få deksametason 8 mg PO BID i 3 påfølgende dager, med start 1 dag før administrering av docetaksel, eller 10-20 mg IV på dag 1 før behandling med Docetaxel.

Cisplatin: Cisplatin 100 mg/m2, administrert som i.v. infusjonen vil gå over én time på dag #1 etter docetaxel.

Et aggressivt antiemetisk regime er nødvendig før administrering av cisplatin, bestående av en serotoninantagonist, APREPITANT og et steroid.

5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 750 mg/m2 i 0,9 % vanlig saltvann som en 24-timers kontinuerlig infusjon, dag #1-4. Infusjonen starter etter administrering av cisplatin.

Evaluering av respons på behandling

Nøye evaluering av tumorutbredelse vil bli registrert separat for primærtumor og regionale noder med spesifiserte intervaller. Disse vil være basert på laryngoskopier utført forbehandling, dag 21 etter start av induksjonskjemoterapi, og 8 uker etter fullført kjemoterapi. Standardiserte svarkriterier vil bli brukt. CT-skanninger vil bli brukt etter klinikerens skjønn for å supplere kliniske undersøkelser.

7.4.2 Biopsi av eventuelle vedvarende nakknuter er nødvendig hvis evalueringen 8 uker etter stråling er enten klinisk eller radiologisk positiv. . Pasienter hvis PET viser en CR 8 uker etter vil gjennomgå klinisk observasjon.

Diagnostiske CT-skanninger og/eller PET-skanninger vil bli innhentet før planlagte endoskopier for tumorvurdering. Etter behandling vil det bli utført en ct.

Polikliniske undersøkelser vil bli utført ved avsluttet strålebehandling, med 6 ukers mellomrom i løpet av år 1 av oppfølgingen, hver 3. måned i år 2 av oppfølgingen, og 6-månedlig i løpet av år 3 av oppfølgingen. 8 Oversettelsesstudier

Vevsprøver oppnådd på tidspunktet for larynxbiopsier vil bli sendt til laboratorier for analyse av histologisk vekstmønster, p53-overekspresjon, Bcl-XL, Bcl-2-ekspresjon, HPV , EGFR-ekspresjon, fosforylert EGFR og stamcellenivåer. Vevet vil bli tatt under rutinebiopsier før behandlingsstart, etter fullført induksjonskjemoterapi og etter stråling. Følgende teknikker vil bli brukt: Immunhistokjemi, PCR og Western blot.

10 svarvurderingskriterier:

Pasientens svulst vil bli tatovert av kirurgen, som deretter vil måle produktet av den lengste primærtumordimensjonen og dens vinkelrett; etter kjemoterapi vil omfanget av svulsten bli målt for respons. Behandlingsbeslutninger (dvs. kirurgi vs Chemo+RT) er basert på respons fra svulsten på det primære stedet.

Tumorrespons på kjemoterapi eller kjemoradiasjon vil bli bestemt klinisk av kirurgen som utfører DL.

Radiologiske avbildningsstudier vil bli brukt i forbindelse med den fysiske undersøkelsen for å bestemme tumorrespons på kjemoterapi eller kjemoterapi.

Klinisk PR: Signifikant (>50 %) reduksjon i produktet av den lengste primærtumordimensjonen og dens vinkelrett sammenlignet med kliniske (endoskopiske) målinger før behandling eller avbildningsstudie etter behov.

Ikke-respondere (< PR): En reduksjon på 50 % eller mindre i produktet av den lengste primærtumordimensjonen og dens vinkelrett sammenlignet med klinisk (endoskopisk) måling før behandling eller avbildningsstudie etter behov.

Kriterier for seponering av behandling

1. Uakseptable uønskede hendelser.
2. Interkurrent sykdom, som hindrer videre administrering av behandling.
3. Pasientens preferanser.
4. Progressiv sykdom.
5. Livstruende eller annen uakseptabel narkotikarelatert toksisitet.
6. Generelle eller spesifikke endringer i pasientens tilstand som gjør pasienten uakseptabel for videre behandling etter etterforskernes vurdering.

Strålebehandling

13.1. Generelle betraktninger: Alle pasientene i denne studien vil motta enten definitiv strålebehandling eller postoperativ bestråling. For de pasientene som er funnet å ha en PR til induksjonsterapi ved gjentatt DL, vil definitiv strålebehandling med Cisplatin starte. Postoperativ stråling bør begynne så snart tilstrekkelig tilheling er etablert. Vanligvis vil dette være innen tre til fire uker etter den kirurgiske prosedyren, men må begynne innen seks uker.

13.2 Strålefelt: Behandlingsvolumene vil være individuelle som for hver pasient avhengig av omfanget av sykdommen. Tumorvolumer vil bli skissert på planleggings-CT-skanning ved hjelp av pre-kjemoterapi-CT og, hvis tilgjengelig, PET-skanning, for å sikre tilstrekkelig bestråling av pre-kjemoterapi-tumorvolumet. Behandlingsteknikker vil ta sikte på adekvat bestråling av den kliniske og den subkliniske sykdommen. Behandlingsmålene, som spesifiserer de tiltenkte dosene til primærtumoren og lymfeknutemetastaser, og de tiltenkte dosene til hvert lymfeknutenivå behandlet adjuvant, vil bli beskrevet i terapiskjemaet. En CT-basert visning av isodosene vil bli registrert, slik at det vil være mulig å vurdere om de tiltenkte (foreskrevne) isodosene dekker målene tilstrekkelig.

Doser:

Stråling med kjemoterapi: Tumordoser vil uttrykkes i Gy. De foreskrevne dosene bør omfatte målene. Behandlingsplaner vil bli generert som viser tilstrekkelig dekning av målvolumet. Dosen over målvolumet bør ikke variere med mer enn +/- 10 % av den foreskrevne dosen. Behandlingen gis enten ved bruk av IMRT-planlegging eller 3D. Behandling vil bli gitt én gang daglig, fem dager per uke, to Gy per fraksjon til grov sykdom, og 1,6-2,0 Gy per fraksjon til subklinisk sykdom. Total bruttodose vil være 70 Gy og subklinisk sykdomsdose vil være 50-60 Gy.

Postoperativ strålebehandling: Pasienten vil bli behandlet med konvensjonell fraksjonering, 1,8-2,0 Gy per brøk, og fem brøker per uke i et sammenhengende kurs. Dosen til tumorsengen og lymfeknutene vil være 56-64 Gy, avhengig av eksistensen av ekstranodal ekstensjon eller eksistensen av tette kirurgiske marginer. Pasienter med grov restsykdom eller positive reseksjonsmarginer vil få totalt 66-70 Gy til restsykdomsstedene.

Bergingskirurgi

Omfanget av bergingskirurgi for enten primærtumoren eller regionale noder er diktert av sykdommens omfang.

Bergingskirurgi kan være nødvendig på tidspunkter for planlagte tumorvurderinger eller når tumorprogresjon eller tilbakefall påvises ved tilstrekkelige biopsier av områder som er klinisk mistenkelige for tumorinvolvering.

Primært sted: Omfanget av operasjonen vil variere mellom total laryngektomi og suprakrioid subtotal laryngektomi i henhold til de spesifiserte inklusjons- og eksklusjonskriteriene).

Nakke: Bilaterale selektive nakkedisseksjoner vil bli utført i forbindelse med total laryngektomi for alle pasienter i initialfasen N0 i nakken. Ipsilateral modifisert radikal eller radikal nakkedisseksjon er nødvendig for alle pasienter i initialt faset N+ som kommer tilbake eller vedvarer med kreft i den nakken. 8 uker etter stråling, er nakkedisseksjon alene uten laryngektomi nødvendig for enhver pasient med initial staging nakkeknute > 3 cm i størrelse som er PET-positiv eller med biopsi påvist palpabel nakkesykdom. 14.5

Informert samtykke

Alle pasienter med stadium III og IV plateepitelkarsinom i strupehodet som er kandidater for kirurgisk reseksjon vil bli screenet for deltakelse i denne studien.

.

Rapportering av potensielt alvorlige uønskede hendelser

Definisjoner

En uønsket hendelse er enhver ny, uønsket medisinsk erfaring eller endring av en eksisterende tilstand som oppstår under eller etter behandling, uansett om den anses som produktrelatert eller ikke.

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse som

Antyder betydelig fare eller bivirkning som:

1. Resulterer i død.
2. Er livstruende (plasserer pasienten i umiddelbar risiko for død).
3. krever eller forlenger innleggelse på sykehus Er invalidiserende eller invalidiserende.