Индукция доцетаксел/цисплатин/5-фторурацил (ТПФ) как средство выбора химиолучевой терапии (ЛТ) в сравнении с частичной ларингэктомией при распространенном раке гортани

Оптимальное лечение больных раком гортани остается спорным. Стандартные варианты лечения включали ларингэктомию с облучением или без него (ЛТ) и только облучение с хирургическим спасением (СРТС).

Из-за значительной функциональной заболеваемости, связанной с ларингэктомией, Программа совместных исследований Департамента по делам ветеранов завершила рандомизированное проспективное исследование 332 пациентов, в котором сравнивалась новая стратегия органосохраняющего лечения с традиционной ларингэктомией и лучевой терапией. Группа экспериментального лечения включала три цикла неоадъювантной химиотерапии с последующей окончательной лучевой терапией среди пациентов с частичным (> 50%) клиническим ответом опухоли. Окончательные результаты этого исследования продемонстрировали сравнимую 2-, 3-, 4- и 10-летнюю выживаемость между группами лечения с успешным сохранением гортани у 66% выживших пациентов, рандомизированных для получения неоадъювантной химиотерапии.

Это исследование привело к резкой переоценке подхода к лечению пациентов с распространенным раком гортани и гортаноглотки, которым предстоит тотальная ларингэктомия. На основании этих результатов был разработан второй подход, который был протестирован в рамках исследования II фазы в Мичиганском университете. В этом исследовании 97 пациентов прошли один цикл индукционной химиотерапии. Семьдесят пять процентов имели уменьшение опухоли более чем на 50% и получали химио-ЛТ (цисплатин 100 мг/м2 x 3 цикла), а 25% не ответили на лечение, им была проведена тотальная ларингэктомия с последующей ЛТ. Общая 3-летняя выживаемость составила 85%, сохранность гортани — 70%. В это исследование было включено более 30 процентов пациентов с поздней стадией заболевания 4, однако не проводилась конкретная оценка исхода и, следовательно, не рассматривалась напрямую роль сохранения органов при запущенном заболевании, которое считается спорным вопросом в литературе о головном мозге и шее.

В этом исследовании все пациенты (25 %), которые не ответили на первоначальную химиотерапию, были направлены на тотальную ларингэктомию, и, следовательно, 30 % пациентов в конечном итоге подверглись тотальной ларингэктомии. Несколько последних серий предлагают вариант частичной ларингэктомии в качестве альтернативы тотальной ларингэктомии. ларингэктомия в качестве начального лечения распространенного рака гортани, в случаях, когда перстневидный хрящ и черпаловидные хрящи не вовлечены. Супракрикоидная субтотальная ларингэктомия щадит по крайней мере один черпаловидный хрящ и предлагает сохранение органа, а также может быть выполнена согласно многим статьям в качестве операции спасения в случаях радиации. неудачи и, следовательно, при правильных показаниях может увеличить процент пациентов без тотальной ларингэктомии без ущерба для выживаемости. Это, конечно, отразится на качестве жизни. Недавно было высказано предположение, что использование агрессивной индукционной химиотерапии может улучшить исход. Было показано, что комбинация Таксотера с цисплатином и 5-фторурацилом более эффективна, чем стандартный цисплатин и 5-фторурацил, без увеличения побочных эффектов. Было высказано предположение, что три цикла индукционной химиотерапии могут снизить частоту отдаленных метастазов. который является высоким при прогрессирующем заболевании

Цели

Начальный

Определить степень сохранения гортани в парадигме лечения, в которой используется клинический ответ на один цикл индукционной химиотерапии для выбора пациентов либо для одновременной лучевой терапии цисплатином, либо для хирургического вмешательства (по возможности органосохраняющая частичная ларингэктомия) по сравнению с контрольной группой в прошлом. Определить выживаемость. среди пациентов с Т4 гортани в парадигме лечения, которая использует клинический ответ на один цикл индукционной химиотерапии, чтобы выбрать пациентов либо для еще двух циклов индукции с последующим одновременным облучением цисплатином, либо хирургическим вмешательством.

Вторичная. Для определения показателя выживаемости в парадигме лечения, которая использует клинический ответ на один цикл индукционной химиотерапии для выбора пациентов либо для одновременной лучевой терапии цисплатином, либо для хирургического вмешательства, включая органосохраняющую частичную ларингэктомию (если возможно), по сравнению с историческим контролем.

Определить, снижает ли использование трех циклов индукционной химиотерапии частоту отдаленных метастазов в запущенных случаях; а именно: положительная узловая болезнь и Т4.

Оценить качество жизни (КЖ) этой парадигмы лечения.

Оценить частичную супракриоидную ларингэктомию как спасение от неэффективности химиолучевой терапии.

сравнить результаты ПЭТ-сканирования с патологическим образцом гортани.

Для определения корреляции между изменениями биологических маркеров, таких как деградация EGFR, мутация EGFR, сверхэкспрессия p53, экспрессия Bcl-XL, Bcl-2 и ВПЧ, наблюдаемая в биоптатах опухолей, взятых вскоре после введения TPF, по сравнению с биопсиями до лечения. И по сравнению с найденными при завершении лечения в случаях неудач.

Дизайн исследования

Схема химиотерапии/облучения/хирургии. Дни № 1–4: пациенты будут проходить индукционную химиотерапию (TPF) доцетакселом (Таксотер) 75 мг/м2 и цисплатином 100 мг/м2 в 1-й день и 5-ФУ CI 750 мг/м2/24 часа. дни 1-4. См. раздел 7.2.

День № 22: Пациенты пройдут прямую ларингоскопию с биопсией, биопсия будет сделана через 3 дня. Пациентам также будет проведена повторная компьютерная томография шеи в течение недели (+/-) после их перспективной биопсии.

Пациентам с <50% ответом (NR) на индукционную химиотерапию будет проведена супракриоидная парциальная ларингэктомия, если это возможно, или ларингэктомия с последующей лучевой терапией. Цисплатин будет добавлен к лучевой терапии для пациентов, хирургическая патология которых выявляет признаки высокого риска (т. экстракапсулярное распространение, > 2 положительных лимфатических узлов, периневральная инвазия или положительные края). Цисплатин будет назначаться в дозе 35 мг/м2 еженедельно по усмотрению лечащего врача. Подробную информацию о назначении цисплатина см. в разделе 7.2.

Реагирующие пациенты с ответом > 50% будут разделены на две группы: пациенты с болезнью N2 или стадией T4 пройдут еще два цикла индукционного TPF, другие будут непосредственно подвергаться лечению лучевой терапией (общая доза 70 Гр) в сочетании с цисплатином еженедельно (35 мг/м2). ). Те, кто получит еще два курса химиотерапии, будут оценены клинически и с помощью компьютерной томографии, если нет БП, будут продолжать химиотерапию и ЛТ, те, у кого есть БП, будут подвергнуты хирургическому вмешательству. Через восемь недель после завершения ЛТ пациентам будет проведена повторная прямая ларингоскопия и ПЭТ сканирование. Участок первичной опухоли будет подвергнут биопсии. Узлы на шее, которые являются стойкими, клинически подозрительными узлами, включая ПЭТ-положительные узлы, будут подвергнуты биопсии. Пациентам с положительной биопсией гортани после химиолучевой терапии будет проведена операция по спасению, если возможно, супракриоидная частичная ларингэктомия, в противном случае - ларингэктомия. Если биопсия гортани дает отрицательный результат, но остаются клинически положительные шейные лимфатические узлы, пациенту проводят лимфодиссекцию шеи.

Как только у пациентов исчезнет заболевание после химиолучевой терапии и диссекции шейки лимфоузлов (при необходимости), пациентов будут наблюдать каждые 6 недель в первый год, затем каждые 3 месяца во второй год, каждые 6 месяцев в период от 2 до 5 лет. Пациентам, у которых физикальное обследование или визуализирующие исследования указывают на рецидив заболевания, будет проведена биопсия. В случае положительного результата им будет проведена спасительная ларингэктомия.

Химиотерапия цисплатином, доцетакселом и 5-фторурацилом (ТПФ)

Доцетаксел (Таксотер): доцетаксел 75 мг/м2 вводят внутривенно. инфузия в течение часа в день № 1.

При введении доцетаксела все пациенты будут получать дексаметазон в дозе 8 мг перорально два раза в день в течение 3 дней подряд, начиная с 1 дня до введения доцетаксела, или 10–20 мг внутривенно в 1-й день до лечения доцетакселом.

Цисплатин: Цисплатин 100 мг/м2, вводимый в/в. инфузия будет длиться более одного часа в день № 1 после доцетаксела.

Перед введением цисплатина требуется агрессивный противорвотный режим, состоящий из антагониста серотонина, Апрепитанта и стероида.

5-фторурацил: 5-фторурацил 750 мг/м2 в 0,9% физиологическом растворе в виде 24-часовой непрерывной инфузии, № 1-4 дня. Инфузию начинают после введения цисплатина.

Оценка ответа на лечение

Тщательная оценка распространенности опухоли будет записываться отдельно для первичной опухоли и региональных узлов через определенные промежутки времени. Они будут основаны на ларингоскопии, выполненной до лечения, на 21-й день после начала индукционной химиотерапии и через 8 недель после завершения химиолучевой терапии. Будут использоваться стандартные критерии ответа. Компьютерная томография будет использоваться по усмотрению клинициста в дополнение к клиническим обследованиям.

7.4.2 Биопсия любых персистирующих шейных лимфоузлов требуется, если на 8-й неделе постлучевой оценки клинически или рентгенологически положительны. . Пациенты, у которых ПЭТ показывает CR через 8 недель, подлежат клиническому наблюдению.

Перед запланированной эндоскопией для оценки опухоли будут выполнены диагностические КТ и/или ПЭТ. После лечения будет выполнена КТ.

Амбулаторные клинические осмотры будут проводиться по завершении лучевой терапии, с интервалом в 6 недель в течение 1-го года наблюдения, каждые 3 месяца в течение 2-го года наблюдения и каждые 6 месяцев в течение 3-го года наблюдения. 8 переводческих исследований

Образцы ткани, полученные во время биопсии гортани, будут отправлены в лаборатории для анализа гистологической модели роста, сверхэкспрессии p53, экспрессии Bcl-XL, Bcl-2, экспрессии HPV, экспрессии EGFR, уровня фосфорилированного EGFR и стволовых клеток. Ткань будет получена во время рутинной биопсии до начала лечения, после завершения индукционной химиотерапии и после лучевой терапии. будут использованы следующие методы: Иммуногистохимия, ПЦР и Вестерн-блоттинг.

10 критериев оценки ответа:

Опухоль пациента будет татуирована хирургом, который затем измерит произведение самого длинного размера первичной опухоли и ее перпендикуляра; после химиотерапии размер опухоли будет измеряться для ответа. Решения о лечении (т.е. хирургия по сравнению с химиотерапией+ЛТ) основаны на ответе опухоли в первичной локализации.

Реакция опухоли на химиотерапию или химиолучевое облучение будет клинически определяться хирургом, выполняющим DL.

Рентгенологические исследования будут использоваться в сочетании с физикальным обследованием для определения реакции опухоли на химиотерапию или химиолучевое облучение.

Клинический PR: значительное (> 50%) уменьшение произведения самого длинного размера первичной опухоли и ее перпендикуляра по сравнению с клиническими (эндоскопическими) измерениями до лечения или визуализирующим исследованием, при необходимости.

Нереспондеры (< PR): снижение на 50% или менее произведения самого длинного размера первичной опухоли и ее перпендикуляра по сравнению с клиническими (эндоскопическими) измерениями до лечения или визуализирующим исследованием, если это необходимо.

Критерии прекращения лечения

1. Неприемлемое нежелательное явление(я).
2. Интеркуррентное заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения.
3. Предпочтение пациента.
4. Прогрессирующее заболевание.
5. Опасная для жизни или другая неприемлемая токсичность, связанная с наркотиками.
6. Общие или специфические изменения в состоянии больного, делающие больного непригодным для дальнейшего лечения, по мнению исследователей.

Лучевая терапия

13.1. Общие соображения: Все пациенты в этом исследовании получат либо окончательную лучевую терапию, либо послеоперационное облучение. Для тех пациентов, у которых обнаружена PR к индукционной терапии при повторном DL, будет начата окончательная лучевая терапия цисплатином. Послеоперационное облучение следует начинать, как только установится адекватное заживление. Обычно это происходит в течение трех-четырех недель после хирургической процедуры, но должно начинаться через шесть недель.

13.2 Области облучения: Объемы облучения будут индивидуальными для каждого пациента в зависимости от степени заболевания. Объемы опухоли будут обозначены при планировании КТ с помощью КТ до химиотерапии и, если возможно, ПЭТ, чтобы обеспечить адекватное облучение объема опухоли до химиотерапии. Методы лечения будут направлены на адекватное облучение клинического и субклинического заболевания. Цели терапии с указанием предполагаемых доз на первичную опухоль и метастазы в лимфатических узлах, а также предполагаемые дозы на каждый уровень лимфатических узлов, подвергаемых адъювантному лечению, будут подробно описаны в схеме терапии. Отображение изодоз на основе КТ будет записано, чтобы можно было оценить, адекватно ли охватывают предполагаемые (предписанные) изодозы цели.

Дозы:

Облучение с химиотерапией: Дозы опухоли будут выражены в Гр. Предписанные дозы должны охватывать цели. Будут созданы планы лечения, демонстрирующие адекватное покрытие целевого объема. Доза в целевом объеме не должна отличаться более чем на +/- 10% от назначенной дозы. Лечение будет проводиться либо с использованием планирования IMRT, либо с помощью 3D. Лечение будет проводиться один раз в день, пять дней в неделю, два Гр на фракцию до макроскопического заболевания и 1,6-2,0 Гр на фракцию к субклиническому заболеванию. Суммарная брутто-доза составит 70 Гр, а доза субклинического заболевания - 50-60 Гр.

Послеоперационная лучевая терапия: пациент будет лечиться традиционным фракционированием, 1,8-2,0. Гр за фракцию и пять фракций в неделю непрерывным курсом. Доза на ложе опухоли и лимфатические узлы будет составлять 56-64 Гр, в зависимости от наличия экстранодального распространения или наличия близких хирургических краев. Пациенты с грубым остаточным заболеванием или положительными краями резекции получают суммарную дозу 66-70 Гр на участки остаточной болезни.

Спасательная хирургия

Объем операции по спасению первичной опухоли или регионарных лимфатических узлов определяется тяжестью заболевания.

Спасательная хирургия может потребоваться во время запланированных оценок опухоли или в любое время, когда прогрессирование или рецидив опухоли демонстрируется адекватными биопсиями областей, клинически подозрительных на вовлечение опухоли.

Первичная локализация: объем хирургического вмешательства будет варьироваться между тотальной ларингэктомией и супракриоидной субтотальной ларингэктомией в соответствии с указанными критериями включения и исключения).

Шея: Двустороннее селективное расслоение шеи будет выполняться в сочетании с тотальной ларингэктомией спасения для любого пациента, которому первоначально была поставлена ​​стадия N0 на шее. Ипсилатеральная модифицированная радикальная или радикальная диссекция шеи требуется для любого пациента с начальной стадией N+, у которого рецидив или сохраняется рак этой шеи. Через 8 недель после облучения только диссекция шеи без ларингэктомии требуется для любого пациента с начальным стадированием шейного узла размером > 3 см, положительным ПЭТ или с пальпируемым заболеванием шеи, подтвержденным биопсией. 14,5

Информированное согласие

Все пациенты с плоскоклеточным раком гортани III и IV стадии, которые являются кандидатами на хирургическую резекцию, будут отобраны для участия в этом исследовании.

.

Сообщение о потенциально серьезных нежелательных явлениях

Определения

Нежелательным явлением является любой новый нежелательный медицинский опыт или изменение существующего состояния, возникающее во время или после лечения, независимо от того, считается ли оно связанным с продуктом.

Серьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление, которое

Предполагает значительную опасность или побочный эффект, который:

1. Приводит к смерти.
2. Является опасным для жизни (подвергает пациента непосредственному риску смерти).
3. требует или продлевает стационарную госпитализацию Выводит из строя или лишает трудоспособности.