Induktion Docetaxel/Cisplatin/5-fluorouracil (TPF) som väljare för kemostrålbehandling (RT) kontra partiell laryngektomi vid avancerad larynxcancer

Den optimala behandlingen av patienter med larynxcancer är fortfarande kontroversiell. Standardbehandlingsalternativ har inkluderat laryngektomi med eller utan strålning (RT) och strålning enbart med kirurgisk räddning (RTSS).

På grund av den betydande funktionella sjukligheten i samband med laryngektomi, avslutade Department of Veterans Affair Cooperative Studies Program en randomiserad, prospektiv studie av 332 patienter som jämförde en ny behandlingsstrategi för organkonservering med konventionell laryngektomi och strålning. Den experimentella behandlingsarmen involverade tre cykler av neoadjuvant kemoterapi följt av definitiv strålning bland patienter som hade ett partiellt (>50 %) kliniskt tumörsvar. Slutresultaten av denna studie visade på jämförbara 2, 3, 4 och 10 års överlevnadsfrekvenser mellan behandlingsgrupperna, med framgångsrik larynxkonservering hos 66 % av de överlevande patienterna som randomiserades till neoadjuvant kemoterapi.

Denna studie ledde till en dramatisk omvärdering av behandlingsmetoden för avancerade larynx- och hypofarynxcancerpatienter som står inför total laryngektomi. Baserat på dessa resultat utformades och testades den andra metoden i en fas II-studie vid University of Michigan. I denna studie behandlades 97 patienter med en cykel av induktionskemoterapi. Sjuttiofem procent hade en >50 % minskning av tumören och behandlades med kemo-RT (cisplatin 100 mg/m2 x 3 cykler), och 25 % var icke-svarare som genomgick total laryngektomi följt av RT. Den totala 3-års överlevnaden var 85 %, och struphuvudet var 70 %. Denna studie inkluderade över 30 procent av patienter med avancerad sjukdom i stadium 4, men utvärderade inte specifikt resultatet och tog därför inte direkt upp rollen av organkonservering i avancerad sjukdom som anses vara en kontroversiell fråga i huvud- och halslitteratur.

I denna studie remitterades alla patienter (25 %) som inte svarade på den initiala kemoterapin till total laryngektomi och därför var det 30 % av patienterna som slutligen genomgick total laryngektomi. På senare tid föreslår flera serier alternativet med partiell laryngektomi som ett alternativ till total laryngektomi. laryngektomi som initial behandling för avancerad strupcancer, i de fall då krikoider brosk och arytenoider inte är inblandade. Suprakrioid subtotal laryngektomi bevarar minst en arytenoid och erbjuder organkonservering och kan även utföras enligt många artiklar som räddningskirurgi vid strålning misslyckande, och kan därför, om de utförs i rätt indikationer, förbättra andelen totala laryngektomifria patienter utan att kompromissa med överlevnaden. Detta kommer naturligtvis att återspegla livskvalitet. Det har på sistone föreslagits att användningen av aggressiv induktionskemoterapi kan förbättra resultatet. Kombinationen av Taxotere med cisplatin och 5-fluorouracil har visat sig vara mer effektiv än standard cisplatin och 5-fluorouracil utan förhöjda biverkningar. Det har föreslagits att de tre cyklerna av induktionskemoterapi kan sänka frekvensen av fjärrmetastaser som är hög vid avancerad sjukdom

Mål

Primär

Att bestämma larynxkonserveringsgraden i ett behandlingsparadigm som använder kliniskt svar på en enda cykel av induktionskemoterapi för att välja patienter för antingen samtidig cisplatin-strålning eller kirurgi (om möjligt organbevarande partiell laryngektomi) jämfört med historiska kontroller. För att bestämma överlevnadsgraden bland T4 larynxpatienter i ett behandlingsparadigm som använder kliniskt svar på en enda cykel av induktionskemoterapi för att välja patienter till antingen två fler cykler av induktion följt av samtidig cisplatin-strålning eller kirurgi.

Sekundärt Att bestämma överlevnadsgraden i ett behandlingsparadigm som använder kliniskt svar på en enda cykel av induktionskemoterapi för att välja patienter för antingen samtidig cisplatin-strålning eller kirurgi inklusive organbevarande partiell laryngektomi (om möjligt) jämfört med historiska kontroller.

För att avgöra om användningen av tre cykler av induktionskemoterapi sänker frekvensen av fjärrmetastaser i avancerade fall; nämligen: positiv nodalsjukdom och T4.

Att utvärdera livskvaliteten (QOL) för detta behandlingsparadigm.

Att utvärdera partiell supracricoid laryngektomi som räddning till kemoradiationssvikt.

jämför PET-skanningsresultat med det patologiska provet från struphuvudet.

För att fastställa korrelation mellan förändringar i biologiska markörer såsom EGFR-nedbrytning EGFR-mutation, p53-överuttryck, Bcl-XL, Bcl-2-uttryck och HPV observerade i tumörbiopsier tagna kort efter administrering av TPF, jämfört med biopsier före behandling. Och jämfört med de som finns i slutförandet av behandlingen i fall av misslyckanden.

Studera design

Kemoterapi/strålning/kirurgischema Dag 1-4: Patienterna kommer att genomgå induktionskemoterapi med (TPF) docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 och cisplatin 100 mg/m2 på dag 1, och 5-FU CI 750 mg/m2/24 timmar dag 1-4. Se avsnitt 7.2.

Dag #22: Patienterna kommer att genomgå en direkt laryngoskopi med biopsi som biopsi kommer att göras med inom 3 dagar. Patienterna kommer också att genomgå en upprepad datortomografi av halsen inom en vecka (+/-) efter deras perspektivbiopsier.

Patienter med < 50 % svar (NR) på induktionskemoterapi kommer att genomgå räddningssuprakrioid partiell laryngektomi om möjligt eller laryngektomi följt av RT. Cisplatin kommer att läggas till strålning för patienter vars kirurgiska patologi avslöjar högriskegenskaper (dvs. extrakapsulär spridning, > 2 positiva lymfkörtlar, perineural invasion eller positiva marginaler). Cisplatin kommer att doseras 35 mg/m2 per vecka enligt den förskrivande läkarens bedömning. Se avsnitt 7.2 för information om förskrivning av cisplatin.

Svarande patienter med > 50 % svar kommer att delas in i två grupper de med N2-sjukdom eller stadium T4 kommer att genomgå ytterligare två cykler med induktions-TPF andra kommer direkt att genomgå behandling med RT (Total dos 70 Gy) i kombination med cisplatin varje vecka (35 mg/m2) ).De som får ytterligare två kemoterapikurser kommer att bedömas kliniskt och genom CT-skanning om ingen PD kommer att fortsätta med kemo och RT, de med PD kommer att genomgå operation Åtta veckor efter avslutad RT kommer patienter att genomgå en upprepad direkt laryngoskopi och en Djur Scan. Det primära tumörstället kommer att biopsieras. Nacknoder som är ihållande, kliniskt misstänkta noder, inklusive PET-positiva noder, kommer att biopsieras. Patienter med positiva larynxbiopsier efter kemoradiation kommer att genomgå räddningsoperation om möjligt suprakroid partiell laryngektomi, annars laryngektomi. Om larynxbiopsi är negativ men kliniskt positiva halslymfkörtlar kvarstår, kommer patienter att genomgå nacknodal dissektion.

När patienterna är sjukdomsfria efter kemoradiation och nodal halsdissektion (vid behov), kommer patienterna att följas var 6:e ​​vecka under det första året, följt av var 3:e månad under det andra, var 6:e ​​månad mellan 2 och 5 år. Patienter vars fysiska undersökning eller vars bildundersökningar avser återkommande sjukdom kommer att genomgå biopsi. Om de är positiva kommer de att genomgå räddningslaryngektomi.

Kemoterapi med cisplatin, docetaxel och 5-fluorouracil (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 administrerat som en i.v. infusion under en timme på dag #1.

Vid administrering av Docetaxel kommer alla patienter att få dexametason 8 mg PO BID under 3 dagar i följd, med start 1 dag före administrering av docetaxel, eller 10-20 mg IV på dag 1 före behandling med Docetaxel.

Cisplatin: Cisplatin 100 mg/m2, administrerat som en i.v. infusionen kommer att pågå under en timme på dag #1 efter docetaxel.

En aggressiv antiemetisk regim krävs före administrering av cisplatin, bestående av en serotoninantagonist, APREPITANT och en steroid.

5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 750 mg/m2 i 0,9 % normal koksaltlösning som en 24-timmars kontinuerlig infusion, dag #1-4. Infusionen startar efter administrering av cisplatin.

Utvärdering av respons på behandling

Noggrann utvärdering av tumöromfattningen kommer att registreras separat för den primära tumören och regionala noder vid specificerade intervall. Dessa kommer att baseras på laryngoskopier utförda förbehandling, dag 21 efter start av induktionskemoterapi och 8 veckor efter avslutad kemoterapi. Standardiserade svarskriterier kommer att användas. CT-skanningar kommer att användas efter läkarens gottfinnande för att komplettera kliniska undersökningar.

7.4.2 Biopsi av eventuella ihållande nacknoder krävs om utvärderingen 8 veckor efter strålning är antingen klinisk eller radiologiskt positiv. . Patienter vars PET visar en CR 8 veckor efter kommer att genomgå klinisk observation.

Diagnostiska CT-skanningar och/eller PET-skanningar kommer att erhållas före schemalagda endoskopier för tumörbedömning. Efter behandlingen kommer en ct att utföras.

Polikliniska undersökningar kommer att utföras vid avslutad strålbehandling, med 6 veckors intervall under uppföljningsår 1, var tredje månad under uppföljningsår 2 och var sjätte månad under uppföljningsår 3. 8 Translationella studier

Vävnadsprover som erhålls vid tidpunkten för larynxbiopsier kommer att skickas till laboratorier för analys av histologiskt tillväxtmönster, p53-överuttryck, Bcl-XL, Bcl-2-uttryck, HPV , EGFR-uttryck, fosforylerad EGFR och stamcellsnivåer. Vävnaden kommer att tas under rutinbiopsier före behandlingens början, efter avslutad induktionskemoterapi och efter strålning. Följande tekniker kommer att användas: Immunhistokemi, PCR och Western blot.

10 svarsbedömningskriterier:

Patientens tumör kommer att tatueras av kirurgen, som sedan kommer att mäta produkten av den längsta primära tumördimensionen och dess vinkelräta; efter kemoterapi kommer omfattningen av tumören att mätas för svar. Beslut om behandling (dvs. operation vs Chemo+RT) är baserade på tumörens respons på det primära stället.

Tumörsvar på kemoterapi eller kemoradiation kommer att bestämmas kliniskt av kirurgen som utför DL.

Radiologiska avbildningsstudier kommer att användas i samband med den fysiska undersökningen för att fastställa tumörsvar på kemoterapi eller kemoradiation.

Klinisk PR: Signifikant (>50 %) minskning av produkten av den längsta primära tumördimensionen och dess vinkelräta jämfört med kliniska (endoskopiska) mätningar före behandling eller avbildningsstudie vid behov.

Icke-svarare (< PR): En minskning på 50 % eller mindre av produkten av den längsta primära tumördimensionen och dess vinkelräta jämfört med klinisk (endoskopisk) mätning före behandling eller avbildningsstudie vid behov.

Kriterier för avbrytande av behandling

1. Oacceptabla negativa händelser.
2. Interkurrent sjukdom, som förhindrar vidare administrering av behandling.
3. Patientens preferenser.
4. Progressiv sjukdom.
5. Livshotande eller annan oacceptabel drogrelaterad toxicitet.
6. Allmänna eller specifika förändringar i patientens tillstånd som gör patienten oacceptabel för vidare behandling enligt utredarnas bedömning.

Strålterapi

13.1. Allmänna överväganden: Alla patienter i denna studie kommer att få antingen definitiv strålbehandling eller postoperativ bestrålning. För de patienter som visar sig ha en PR till induktionsterapi vid upprepad DL, kommer definitiv strålbehandling med Cisplatin att påbörjas. Postoperativ strålning bör påbörjas så snart adekvat läkning har fastställts. Vanligtvis kommer detta att ske inom tre till fyra veckor efter det kirurgiska ingreppet men måste börja senast sex veckor.

13.2 Strålningsfält: Behandlingsvolymerna kommer att vara individuella för varje patient beroende på sjukdomens omfattning. Tumörvolymer kommer att beskrivas på planerings-CT-skanningarna med hjälp av före-kemoterapi-CT och, om sådana finns, PET-skanningar, för att säkerställa adekvat bestrålning av tumörvolymen före kemoterapi. Behandlingstekniker kommer att syfta till adekvat bestrålning av den kliniska och den subkliniska sjukdomen. Behandlingsmålen, som specificerar de avsedda doserna för primärtumören och lymfkörtelmetastaser, och de avsedda doserna för varje lymfkörtelnivå som behandlas adjuvant, kommer att beskrivas i terapidiagrammet. En CT-baserad visning av isodoserna kommer att registreras, så att det blir möjligt att bedöma om de avsedda (föreskrivna) isodoserna täcker målen adekvat.

Doser:

Strålning med kemoterapi: Tumördoser kommer att uttryckas i Gy. De föreskrivna doserna bör omfatta målen. Behandlingsplaner kommer att genereras som visar adekvat täckning av målvolymen. Dosen över målvolymen bör inte variera med mer än +/- 10 % av den ordinerade dosen. Behandlingen kommer att ges antingen med hjälp av IMRT-planering eller 3D. Behandling kommer att ges en gång dagligen, fem dagar i veckan, två Gy per fraktion till grov sjukdom och 1,6-2,0 Gy per fraktion till subklinisk sjukdom. Total bruttodos kommer att vara 70 Gy och subklinisk sjukdomsdos kommer att vara 50-60 Gy.

Postoperativ strålbehandling: Patienten kommer att behandlas med konventionell fraktionering, 1,8-2,0 Gy per fraktion, och fem fraktioner per vecka i en kontinuerlig kurs. Dosen till tumörbädden och lymfkörtlarna kommer att vara 56-64 Gy, beroende på förekomsten av extranodal förlängning eller förekomsten av nära kirurgiska marginaler. Patienter med grov kvarvarande sjukdom eller positiva resektionsmarginaler kommer att få totalt 66-70 Gy till platserna för kvarvarande sjukdom.

Bärgningskirurgi

Omfattningen av räddningskirurgi för antingen primärtumören eller regionala noder dikteras av sjukdomens omfattning.

Bärgningskirurgi kan krävas vid tidpunkter för schemalagda tumörbedömningar eller varje gång tumörprogression eller återfall påvisas genom adekvata biopsier av områden som är kliniskt misstänkta för tumörinblandning.

Primärt ställe: Operationens omfattning kommer att variera mellan total laryngektomi och suprakroid subtotal laryngektomi i enlighet med de angivna inklusions- och exkluderingskriterierna).

Hals: Bilaterala selektiva halsdissektioner kommer att utföras i samband med total laryngektomi för räddning av alla patienter som initialt inleddes med N0 i nacken. Ipsilateral modifierad radikal eller radikal halsdissektion krävs för alla patienter i initialt stadium N+ som återkommer eller kvarstår med cancer i den halsen. 8 veckor efter strålning krävs enbart halsdissektion utan laryngektomi för alla patienter med initial stadieindelning av halsnod > 3 cm i storlek som är PET-positiv eller med biopsi bevisad palpabel nacksjukdom. 14.5

Informerat samtycke

Alla patienter med stadium III och IV skivepitelcancer i struphuvudet som är kandidater för kirurgisk resektion kommer att screenas för deltagande i denna studie.

.

Rapportera potentiellt allvarliga biverkningar

Definitioner

En oönskad händelse är varje ny, oönskad medicinsk erfarenhet eller förändring av ett befintligt tillstånd som inträffar under eller efter behandling, oavsett om det anses vara produktrelaterat eller inte.

En allvarlig oönskad händelse är varje ogynnsam medicinsk händelse som

Föreslår betydande fara eller biverkningar som:

1. Resultat i döden.
2. Är livshotande (ställer patienten i omedelbar risk att dö).
3. kräver eller förlänger slutenvården är invalidiserande eller invalidiserande.