Induktion Docetaxel/Cisplatin/5-fluorouracil (TPF) som selektor for kemostrålebehandling (RT) versus partiel laryngektomi ved avanceret larynxcancer

Den optimale behandling af patienter med larynxkræft er fortsat kontroversiel. Standardbehandlingsmuligheder har inkluderet laryngektomi med eller uden stråling (RT) og stråling alene med kirurgisk redning (RTSS).

På grund af den betydelige funktionelle morbiditet forbundet med laryngektomi, gennemførte Department of Veterans Affair Cooperative Studies Program en randomiseret, prospektiv undersøgelse af 332 patienter, der sammenlignede en ny behandlingsstrategi for organbevarelse med konventionel laryngektomi og stråling. Den eksperimentelle behandlingsarm involverede tre cyklusser af neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af definitiv stråling blandt patienter, som havde en delvis (>50 %) klinisk tumorrespons. De endelige resultater af denne undersøgelse viste sammenlignelige 2, 3, 4 og 10 års overlevelsesrater mellem behandlingsgrupper, med vellykket larynxkonservering hos 66 % af de overlevende patienter randomiseret til at modtage neoadjuverende kemoterapi.

Denne undersøgelse førte til en dramatisk revurdering af behandlingsmetoden for fremskredne larynx- og hypopharynxcancerpatienter, som står over for total laryngektomi. Baseret på disse resultater blev den anden tilgang designet og testet i et fase II-studie ved University of Michigan. I denne undersøgelse blev 97 patienter behandlet med en cyklus med induktionskemoterapi. Femoghalvfjerds procent havde en >50 % reduktion af tumor og blev behandlet med kemo-RT (cisplatin 100 mg/m2 x 3 cyklusser), og 25 % var non-responders, som gennemgik total laryngektomi efterfulgt af RT. Den samlede 3-års overlevelsesrate var 85 %, og strubehovedet var 70 %. Denne undersøgelse omfattede over 30 procent af patienter med fremskreden stadium 4 sygdom, men evaluerede ikke specifikt resultatet og behandlede derfor ikke direkte organkonserveringens rolle i fremskreden sygdom, som anses for et kontroversielt problem i hoved- og halslitteraturen.

I denne undersøgelse blev alle patienter (25 %), der ikke reagerede på den indledende kemoterapi, henvist til total laryngektomi, og derfor var der 30 % af patienterne, der til sidst gennemgik total laryngektomi. På det seneste har adskillige serier foreslået muligheden for partiel laryngektomi som et alternativ til total laryngektomi. laryngektomi som indledende behandling for fremskreden strubehovedkræft, i tilfælde hvor cricoid brusk og arytenoider ikke er involveret. Supracricoid subtotal laryngektomi skåner mindst én arytenoid og tilbyder organkonservering og kan også udføres ifølge mange artikler som bjærgningskirurgi i tilfælde af stråling svigt, og kan derfor, hvis det udføres i de rigtige indikationer, forbedre procentdelen af ​​totale laryngektomifrie patienter uden at kompromittere overlevelsen. Dette vil naturligvis afspejle livskvalitet. Det er på det seneste blevet foreslået, at brugen af ​​aggressiv induktionskemoterapi kan forbedre resultatet. Kombinationen af ​​Taxotere med cisplatin og 5-fluorouracil har vist sig at være mere effektiv end standard cisplatin og 5-fluorouracil uden en stigning i bivirkninger. Det er blevet foreslået, at de tre cyklusser af induktionskemoterapi kan sænke frekvensen af ​​fjernmetastaser som er høj i fremskreden sygdom

Mål

Primær

For at bestemme larynxbevaringsraten i et behandlingsparadigme, der bruger klinisk respons på en enkelt cyklus af induktionskemoterapi til at udvælge patienter til enten samtidig cisplatin-stråling eller kirurgi (om muligt organbevarende partiel laryngektomi) sammenlignet med historiske kontroller For at bestemme overlevelsesraten blandt T4 larynxpatienter i et behandlingsparadigme, der bruger klinisk respons på en enkelt cyklus af induktionskemoterapi til at udvælge patienter til enten to flere cyklusser af induktion efterfulgt af samtidig cisplatin-stråling eller kirurgi.

Sekundær At bestemme overlevelsesraten i et behandlingsparadigme, der bruger klinisk respons på en enkelt cyklus af induktionskemoterapi til at udvælge patienter til enten samtidig cisplatin-stråling eller kirurgi, herunder organbevarende partiel laryngektomi (hvis muligt) sammenlignet med historiske kontroller.

For at bestemme, om brugen af ​​tre cyklusser af induktionskemoterapi sænker frekvensen af ​​fjernmetastaser i fremskredne tilfælde; nemlig: positiv nodalsygdom og T4.

At evaluere livskvaliteten (QOL) af dette behandlingsparadigme.

At evaluere partiel supracricoid laryngektomi som redning til kemoradiationssvigt.

sammenligne PET-scanningsresultater med den patologiske prøve af strubehovedet.

For at bestemme korrelation mellem ændringer i biologiske markører såsom EGFR-nedbrydning EGFR-mutation, p53-overekspression, Bcl-XL, Bcl-2-ekspression og HPV observeret i tumorbiopsier taget kort efter administration af TPF sammenlignet med biopsier før behandling. Og sammenlignet med dem, der findes i afslutningen af ​​behandlingen i tilfælde af svigt.

Studere design

Kemoterapi/Stråling/Operationsplan Dag #1-4: Patienterne vil gennemgå induktionskemoterapi med (TPF) docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 og cisplatin 100 mg/m2 på dag 1 og 5-FU CI 750mg/m2/24 timer dag 1-4. Se afsnit 7.2.

Dag #22: Patienterne vil gennemgå en direkte laryngoskopi med biopsi, som biopsien vil blive udført med om 3 dage. Patienterne vil også gennemgå en gentagen CT-scanning af halsen inden for en uge (+/-) efter deres perspektivbiopsier.

Patient med en < 50 % respons (NR) på induktionskemoterapi vil om muligt gennemgå redningssupracricoid partiel laryngektomi eller laryngektomi efterfulgt af RT. Cisplatin vil blive tilføjet til stråling til patienter, hvis kirurgiske patologi afslører højrisiko-træk (dvs. ekstrakapsulær spredning, > 2 positive lymfeknuder, perineural invasion eller positive marginer). Cisplatin vil blive doseret 35 mg/m2 ugentligt efter den ordinerende læges skøn. Se pkt. 7.2 for ordinationsdetaljer for cisplatin.

Responderende patienter med > 50 % respons vil blive opdelt i to grupper, dem med N2 sygdom eller stadium T4 vil gennemgå yderligere to cyklusser med induktion TPF andre vil direkte gennemgå behandling med RT (Total dosis 70 Gy) i kombination med cisplatin ugentligt (35mg/m2) ).De, der modtager yderligere to kemoterapiforløb, vil blive vurderet klinisk og ved CT-scanning, hvis ingen PD vil fortsætte med kemo og RT, dem med PD vil blive opereret Otte uger efter afslutningen af ​​RT, vil patienterne gennemgå en gentagen direkte laryngoskopi og en PET-scanning. Det primære tumorsted vil blive biopsieret. Halsknuder, der er vedvarende, klinisk mistænkelige knuder, herunder PET-positive knuder, vil blive biopsieret. Patienter med positive laryngeale biopsier efter kemoradiation vil om muligt gennemgå redningsoperation supracricoid partiel laryngektomi, ellers laryngektomi. Hvis larynxbiopsien er negativ, men der stadig er klinisk positive halslymfeknuder, vil patienterne gennemgå nakkeknudedissektion.

Når patienterne er sygdomsfrie efter kemoradiation og nodal halsdissektion (hvis nødvendigt), vil patienterne blive fulgt hver 6. uge i det første år, efterfulgt af hver 3. måned i det andet, hver 6. måned mellem 2 og 5 år. Patienter, hvis fysiske undersøgelse eller billeddiagnostiske undersøgelser vedrører tilbagevendende sygdom, vil gennemgå biopsi. Hvis de er positive, vil de gennemgå laryngektomi.

Kemoterapi med cisplatin, docetaxel og 5-fluorouracil (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 indgivet som en i.v. infusion over en time på dag #1.

Ved administration af Docetaxel vil alle patienter modtage dexamethason 8 mg PO BID i 3 på hinanden følgende dage, startende 1 dag før administration af docetaxel, eller 10-20 mg IV på dag 1 før behandling med Docetaxel.

Cisplatin: Cisplatin 100 mg/m2, indgivet som en i.v. infusion vil løbe over en time på dag #1 efter docetaxel.

Et aggressivt antiemetisk regime er påkrævet før administration af cisplatin, bestående af en serotoninantagonist, APREPITANT og et steroid.

5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 750 mg/m2 i 0,9 % normalt saltvand som en 24-timers kontinuerlig infusion, dag #1-4. Infusionen starter efter administration af cisplatin.

Evaluering af respons på behandling

Omhyggelig evaluering af tumorudstrækning vil blive registreret separat for den primære tumor og de regionale knuder med specificerede intervaller. Disse vil være baseret på laryngoskopier udført forbehandling, dag 21 efter start af induktionskemoterapi og 8 uger efter afslutning af kemoradiation. Standardiserede svarkriterier vil blive brugt. CT-scanninger vil blive brugt efter klinikerens skøn som supplement til kliniske undersøgelser.

7.4.2 Biopsi af eventuelle vedvarende nakkeknuder er påkrævet, hvis evalueringen 8 uger efter stråling enten er klinisk eller radiologisk positiv. . Patienter, hvis PET viser en CR 8 uger efter, vil gennemgå klinisk observation.

Diagnostiske CT-scanninger og/eller PET-scanninger vil blive foretaget forud for planlagte endoskopier til tumorvurdering. Efter behandlingen vil der blive udført en ct.

Ambulante kliniske undersøgelser vil blive udført ved afslutningen af ​​strålebehandlingen, med 6 ugers intervaller i år 1 af opfølgningen, hver 3. måned i år 2 af opfølgningen og 6-månedligt i år 3 af opfølgningen. 8 Oversættelsesstudier

Vævsprøver opnået på tidspunktet for larynxbiopsier vil blive sendt til laboratorier til analyse af histologisk vækstmønster, p53-overekspression, Bcl-XL, Bcl-2-ekspression, HPV , EGFR-ekspression, phosphoryleret EGFR og stamcelleniveauer. Vævet vil blive taget under rutinebiopsier før påbegyndelse af behandlingen, efter afslutning af induktionskemoterapi og efter stråling. følgende teknikker vil blive brugt: Immunhistokemi, PCR og Western blot.

10 svarvurderingskriterier:

Patientens tumor vil blive tatoveret af kirurgen, som derefter vil måle produktet af den længste primære tumordimension og dens vinkelrette; efter kemoterapi vil omfanget af tumoren blive målt for respons. Behandlingsbeslutninger (dvs. operation vs Chemo+RT) er baseret på tumorens respons på det primære sted.

Tumorreaktioner på kemoterapi eller kemoradiation vil blive bestemt klinisk af den kirurg, der udfører DL.

Radiologiske billeddannelsesundersøgelser vil blive brugt i forbindelse med den fysiske undersøgelse til at bestemme tumorrespons på kemoterapi eller kemoradiation.

Klinisk PR: Signifikant (>50 %) reduktion i produktet af den længste primære tumordimension og dets vinkelret sammenlignet med førbehandlings kliniske (endoskopiske) målinger eller billeddiagnostik efter behov.

Non-Respondere (< PR): En reduktion på 50 % eller mindre i produktet af den længste primære tumordimension og dens vinkelret sammenlignet med klinisk (endoskopisk) måling før behandling eller billeddiagnostik efter behov.

Kriterier for seponering af behandling

1. Uacceptable uønskede hændelser.
2. Interkurrent sygdom, som forhindrer yderligere administration af behandling.
3. Patient præference.
4. Progressiv sygdom.
5. Livstruende eller anden uacceptabel lægemiddelrelateret toksicitet.
6. Generelle eller specifikke ændringer i patientens tilstand, der gør patienten uacceptabel for yderligere behandling efter efterforskernes vurdering.

Stråleterapi

13.1. Generelle overvejelser: Alle patienter i denne undersøgelse vil modtage enten endelig strålebehandling eller postoperativ bestråling. For de patienter, der viser sig at have en PR til induktionsterapi ved gentagen DL, vil definitiv strålebehandling med Cisplatin begynde. Postoperativ stråling bør begynde, så snart der er etableret tilstrækkelig heling. Normalt vil dette være inden for tre til fire uger efter den kirurgiske procedure, men skal begynde inden for seks uger.

13.2 Strålingsfelter: Behandlingsvolumen vil være individuel som for hver patient afhængigt af sygdommens omfang. Tumorvolumener vil blive skitseret på planlægningen af ​​CT-scanninger ved hjælp af præ-kemoterapi CT og, hvis de er tilgængelige, PET-scanninger, for at sikre tilstrækkelig bestråling af præ-kemoterapi tumorvolumen. Behandlingsteknikker vil sigte mod tilstrækkelig bestråling af den kliniske og den subkliniske sygdom. Behandlingsmålene, der specificerer de tilsigtede doser til den primære tumor og lymfeknudemetastaser, og de tilsigtede doser til hvert lymfeknudeniveau, der behandles adjuvans, vil blive beskrevet detaljeret i terapiskemaet. Der vil blive registreret en CT-baseret visning af isodoserne, således at det vil være muligt at vurdere, om de tilsigtede (ordinerede) isodoser dækker målene tilstrækkeligt.

Doser:

Stråling med kemoterapi: Tumordoser vil blive udtrykt i Gy. De ordinerede doser bør omfatte målene. Behandlingsplaner vil blive genereret, der viser tilstrækkelig dækning af målvolumen. Dosis på tværs af målvolumenet bør ikke variere med mere end +/- 10 % af den ordinerede dosis. Behandlingen vil blive givet enten ved hjælp af IMRT-planlægning eller 3D. Behandling vil blive givet én gang dagligt, fem dage om ugen, to Gy per fraktion til grov sygdom og 1,6-2,0 Gy pr. fraktion til subklinisk sygdom. Samlet bruttodosis vil være 70 Gy og subklinisk sygdomsdosis vil være 50-60 Gy.

Postoperativ strålebehandling: Patienten vil blive behandlet med konventionel fraktionering, 1,8-2,0 Gy pr. fraktion, og fem fraktioner om ugen i et kontinuerligt forløb. Dosis til tumorlejet og lymfeknuderne vil være 56-64 Gy, afhængig af eksistensen af ​​ekstranodal forlængelse eller eksistensen af ​​tætte kirurgiske marginer. Patienter med grov restsygdom eller positive resektionsmarginer vil modtage i alt 66-70 Gy til stederne for den resterende sygdom.

Bjærgningskirurgi

Omfanget af bjærgningskirurgi for enten den primære tumor eller regionale knuder er dikteret af sygdommens omfang.

Bjærgningskirurgi kan være påkrævet på tidspunkter for planlagte tumorvurderinger eller når som helst tumorprogression eller -tilbagefald påvises ved passende biopsier af områder, der er klinisk mistænkelige for tumorinvolvering.

Primært sted: Omfanget af operationen vil variere mellem total laryngektomi og supracricoid subtotal laryngektomi i overensstemmelse med de angivne inklusions- og eksklusionskriterier).

Hals: Bilaterale, selektive nakkedissektioner vil blive udført i forbindelse med total laryngektomi for en patient, der oprindeligt var i fase med N0 i nakken. Ipsilateral modificeret radikal eller radikal halsdissektion er påkrævet for enhver patient i initialt stadie N+, som gentager sig eller fortsætter med cancer i den hals. 8 uger efter stråling er halsdissektion alene uden laryngektomi påkrævet for enhver patient med initial staging-nakkeknude > 3 cm i størrelse, som er PET-positiv eller med biopsi-påvist palpabel nakkesygdom. 14.5

Informeret samtykke

Alle patienter med stadium III og IV planocellulært karcinom i strubehovedet, som er kandidater til kirurgisk resektion, vil blive screenet for deltagelse i denne undersøgelse.

.

Indberetning af potentielt alvorlige bivirkninger

Definitioner

En uønsket hændelse er enhver ny, uønsket medicinsk erfaring eller ændring af en eksisterende tilstand, som opstår under eller efter behandlingen, uanset om den anses for produktrelateret eller ej.

En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse, der

Antyder betydelig fare eller bivirkning, som:

1. Medfører død.
2. Er livstruende (sætter patienten i umiddelbar risiko for død).
3. kræver eller forlænger døgnindlæggelse Er invaliderende eller invaliderende.