Induzione di docetaxel/cisplatino/5-fluorouracile (TPF) come selettore per radioterapia chemioterapica (RT) rispetto alla laringectomia parziale nel carcinoma laringeo avanzato

Il trattamento ottimale dei pazienti con cancro laringeo rimane controverso. Le opzioni di trattamento standard hanno incluso la laringectomia con o senza radiazioni (RT) e la sola radioterapia con salvataggio chirurgico (RTSS).

A causa della significativa morbilità funzionale associata alla laringectomia, il Department of Veterans Affair Cooperative Studies Program ha completato uno studio prospettico randomizzato su 332 pazienti che ha confrontato una nuova strategia di trattamento per la conservazione degli organi con la laringectomia e le radiazioni convenzionali. Il braccio di trattamento sperimentale prevedeva tre cicli di chemioterapia neoadiuvante seguiti da radiazioni definitive tra i pazienti che avevano una risposta tumorale clinica parziale (>50%). I risultati finali di questo studio hanno dimostrato tassi di sopravvivenza comparabili a 2, 3, 4 e 10 anni tra i gruppi di trattamento, con una conservazione della laringe riuscita nel 66% dei pazienti sopravvissuti randomizzati a ricevere chemioterapia neoadiuvante.

Questo studio ha portato a una drastica rivalutazione dell'approccio terapeutico per i pazienti con cancro avanzato della laringe e dell'ipofaringe, che devono affrontare la laringectomia totale. Sulla base di questi risultati, il secondo approccio è stato progettato e testato in uno studio di fase II presso l'Università del Michigan. In questo studio, 97 pazienti sono stati trattati con un ciclo di chemioterapia di induzione. Il 75% ha avuto una riduzione >50% del tumore ed è stato trattato con chemio-RT (cisplatino 100 mg/m2 x 3 cicli) e il 25% erano non-responder sottoposti a laringectomia totale seguita da RT. Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni era dell'85% e il tasso di conservazione della laringe era del 70%. Questo studio ha incluso oltre il 30% di pazienti con malattia in stadio 4 avanzato, tuttavia non ha valutato specificamente l'esito e quindi non ha affrontato direttamente il ruolo della conservazione degli organi nella malattia avanzata, che è considerata una questione controversa nella letteratura sulla testa e sul collo.

In questo studio tutti i pazienti (25%) che non hanno risposto alla chemioterapia iniziale sono stati indirizzati a laringectomia totale e quindi c'era il 30% dei pazienti che alla fine sono stati sottoposti a laringectomia totale. Ultimamente diverse serie suggeriscono l'opzione della laringectomia parziale in alternativa alla totale laringectomia come trattamento iniziale per il cancro avanzato della laringe, nei casi in cui la cartilagine cricoide e le aritenoidi non sono coinvolte. La laringectomia subtotale sopracricoidea risparmia almeno un aritenoide e offre la conservazione dell'organo e può anche essere eseguita secondo molti articoli come chirurgia di salvataggio in caso di radiazioni fallimento, e quindi se eseguito nelle giuste indicazioni può migliorare la percentuale di pazienti liberi da laringectomia totale senza compromettere la sopravvivenza. Ciò si rifletterà naturalmente sulla qualità della vita. Ultimamente è stato suggerito che l'uso di una chemioterapia di induzione aggressiva può migliorare l'esito. La combinazione di Taxotere con cisplatino e 5-fluorouracile ha dimostrato di essere più efficace del cisplatino standard e 5-fluorouracile senza un aumento degli effetti collaterali. È stato suggerito che i tre cicli di chemioterapia di induzione possono ridurre il tasso di metastasi a distanza che è alto nella malattia avanzata

Obiettivi

Primario

Determinare il tasso di preservazione della laringe in un paradigma di trattamento che utilizza la risposta clinica a un singolo ciclo di chemioterapia di induzione per selezionare i pazienti per la concomitante radioterapia con cisplatino o chirurgia (se possibile laringectomia parziale con conservazione dell'organo) rispetto ai controlli storici Determinare il tasso di sopravvivenza tra i pazienti laringei T4 in un paradigma di trattamento che utilizza la risposta clinica a un singolo ciclo di chemioterapia di induzione per selezionare i pazienti per altri due cicli di induzione seguiti da concomitante radioterapia con cisplatino o chirurgia.

Secondario Determinare il tasso di sopravvivenza in un paradigma di trattamento che utilizza la risposta clinica a un singolo ciclo di chemioterapia di induzione per selezionare i pazienti per la concomitante radioterapia con cisplatino o chirurgia, inclusa la laringectomia parziale con conservazione dell'organo (se possibile) rispetto ai controlli storici.

Per determinare se l'uso di tre cicli di chemioterapia di induzione riduce il tasso di metastasi a distanza nei casi avanzati; vale a dire: malattia linfonodale positiva e T4.

Valutare la qualità della vita (QOL) di questo paradigma di trattamento.

Valutare la laringectomia sopracricoidea parziale come salvataggio al fallimento della chemioradioterapia.

confrontare i risultati della scansione PET con il campione patologico della laringe.

Per determinare la correlazione tra i cambiamenti nei marcatori biologici come la degradazione dell'EGFR, la mutazione dell'EGFR, la sovraespressione di p53, l'espressione di Bcl-XL, Bcl-2 e l'HPV osservati nelle biopsie tumorali prelevate poco dopo la somministrazione di TPF, rispetto alle biopsie pre-trattamento. E rispetto a quelli riscontrati nel completamento delle cure nei casi di insuccessi.

Progettazione dello studio

Programma di chemioterapia/radiazioni/chirurgia Giorni 1-4: i pazienti saranno sottoposti a chemioterapia di induzione con (TPF) docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 e cisplatino 100 mg/m2 il giorno 1 e 5-FU CI 750 mg/m2/24 ore giorni 1-4. Vedere la sezione 7.2.

Giorno 22: i pazienti verranno sottoposti a laringoscopia diretta con biopsia, la biopsia verrà eseguita entro 3 giorni. I pazienti verranno inoltre sottoposti a una scansione TC ripetuta del collo entro una settimana (+/-) dalle loro biopsie prospettiche.

I pazienti con una risposta <50% (NR) alla chemioterapia di induzione saranno sottoposti a laringectomia parziale sopracricoidea di salvataggio, se possibile, o a laringectomia seguita da RT. Il cisplatino verrà aggiunto alle radiazioni per i pazienti la cui patologia chirurgica rivela caratteristiche ad alto rischio (es. diffusione extracapsulare, > 2 linfonodi positivi, invasione perineurale o margini positivi). Il cisplatino verrà dosato 35 mg/m2 settimanalmente a discrezione del medico prescrittore. Vedere paragrafo 7.2 per i dettagli sulla prescrizione del cisplatino.

I pazienti rispondenti con > 50% di risposta saranno divisi in due gruppi quelli con malattia N2 o stadio T4 saranno sottoposti ad altri due cicli con TPF di induzione altri saranno sottoposti direttamente a trattamento con RT (dose totale 70 Gy) in combinazione con cisplatino settimanalmente (35 mg/m2 ). Coloro che riceveranno altri due cicli di chemioterapia saranno valutati clinicamente e mediante TAC se nessun PD continuerà a chemio e RT, quelli con PD verranno sottoposti a intervento chirurgico Otto settimane dopo il completamento della RT, i pazienti verranno sottoposti a una laringoscopia diretta ripetuta e a Scansione animale. Il sito del tumore primario sarà sottoposto a biopsia. Verranno sottoposti a biopsia i linfonodi del collo persistenti, clinicamente sospetti, compresi i linfonodi PET positivi. I pazienti con biopsie laringee positive dopo chemioradioterapia saranno sottoposti a intervento chirurgico di salvataggio, se possibile, laringectomia parziale sopracricoide, altrimenti laringectomia. Se la biopsia laringea è negativa ma rimangono linfonodi del collo clinicamente positivi, i pazienti saranno sottoposti a dissezione linfonodale del collo.

Una volta che i pazienti saranno liberi da malattia dopo chemioradioterapia e dissezioni del collo linfonodale (se necessario), i pazienti saranno seguiti ogni 6 settimane nel primo anno, seguito da ogni 3 mesi nel secondo, ogni 6 mesi tra 2 e 5 anni. I pazienti il ​​cui esame fisico o i cui studi di imaging sono preoccupanti per la malattia ricorrente saranno sottoposti a biopsia. Se positivi, saranno sottoposti a laringectomia di salvataggio.

Chemioterapia con cisplatino, docetaxel e 5-fluorouracile (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 somministrato per via endovenosa. infusione oltre un'ora il giorno #1.

Con la somministrazione di Docetaxel, tutti i pazienti riceveranno desametasone 8 mg PO BID per 3 giorni consecutivi, iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, o 10-20 mg EV il giorno 1 prima del trattamento con Docetaxel.

Cisplatino: Cisplatino 100 mg/m2, somministrato per via e.v. l'infusione durerà più di un'ora il giorno n. 1 dopo il docetaxel.

Prima della somministrazione di cisplatino è necessario un regime antiemetico aggressivo, costituito da un antagonista della serotonina, APREPITANT e uno steroide.

5-Fluorouracile: 5-Fluorouracile 750 mg/m2 in soluzione fisiologica allo 0,9% come infusione continua di 24 ore, giorni #1-4. L'infusione inizierà dopo la somministrazione di cisplatino.

Valutazione della risposta al trattamento

Un'attenta valutazione dell'estensione del tumore verrà registrata separatamente per il tumore primario e i linfonodi regionali a intervalli specificati. Questi si baseranno sulle laringoscopie eseguite prima del trattamento, il giorno 21 dopo l'inizio della chemioterapia di induzione e 8 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia. Verranno utilizzati criteri di risposta standardizzati. Le scansioni TC verranno utilizzate a discrezione del medico per integrare gli esami clinici.

7.4.2 La biopsia di eventuali linfonodi del collo persistenti è necessaria se alla settimana 8 post-radiazione la valutazione è clinica o radiologicamente positiva. . I pazienti la cui PET mostra una CR a 8 settimane dopo saranno sottoposti a osservazione clinica.

Le scansioni diagnostiche TC e / o le scansioni PET saranno ottenute prima delle endoscopie programmate per la valutazione del tumore. Dopo il trattamento verrà eseguito un ct.

Gli esami clinici ambulatoriali verranno eseguiti al completamento della radioterapia, a intervalli di 6 settimane durante l'anno 1 di follow-up, ogni 3 mesi durante l'anno 2 di follow-up e ogni 6 mesi durante l'anno 3 di follow-up. 8 Studi traslazionali

I campioni di tessuto ottenuti al momento delle biopsie laringee saranno inviati ai laboratori per l'analisi del pattern di crescita istologico, della sovraespressione di p53, dell'espressione di Bcl-XL, di Bcl-2, dell'HPV, dell'espressione di EGFR, dell'EGFR fosforilato e dei livelli di cellule staminali. Il tessuto sarà ottenuto durante le biopsie di routine prima dell'inizio del trattamento, dopo il completamento della chemioterapia di induzione e dopo la radioterapia. verranno utilizzate le seguenti tecniche: Immunoistochimica, PCR e Western blot.

10 criteri di valutazione della risposta:

Il tumore del paziente verrà tatuato dal chirurgo, che misurerà quindi il prodotto della dimensione più lunga del tumore primitivo e la sua perpendicolare; dopo la chemioterapia, l'estensione del tumore sarà misurata per la risposta. Decisioni terapeutiche (es. chirurgia vs Chemio+RT) si basano sulla risposta del tumore nel sito primario.

Le risposte del tumore alla chemioterapia o alla chemioradioterapia saranno determinate clinicamente dal chirurgo che esegue il DL.

Gli studi di imaging radiologico saranno utilizzati in combinazione con l'esame fisico per determinare la risposta del tumore alla chemioterapia o alla chemioradioterapia.

PR clinico: riduzione significativa (> 50%) del prodotto della dimensione del tumore primario più lungo e della sua perpendicolare rispetto alle misurazioni cliniche (endoscopiche) pre-trattamento o allo studio di imaging, se necessario.

Non-responder (<PR): una riduzione del 50% o inferiore nel prodotto della dimensione del tumore primario più lungo e della sua perpendicolare rispetto alla misurazione clinica (endoscopica) pre-trattamento o allo studio di imaging, se necessario.

Criteri per l'interruzione del trattamento

1. Evento/i avverso/i inaccettabile/i.
2. Malattia intercorrente, che impedisce l'ulteriore somministrazione del trattamento.
3. Preferenza del paziente.
4. Malattia progressiva.
5. Pericolo di vita o altra tossicità correlata al farmaco inaccettabile.
6. Cambiamenti generali o specifici nelle condizioni del paziente che rendono il paziente inaccettabile per ulteriori trattamenti a giudizio degli investigatori.

Radioterapia

13.1. Considerazioni generali: tutti i pazienti in questo studio riceveranno radioterapia definitiva o irradiazione postoperatoria. Per quei pazienti trovati ad avere una PR alla terapia di induzione su DL ripetuto, inizierà la radioterapia definitiva con cisplatino. La radioterapia postoperatoria dovrebbe iniziare non appena si è stabilita un'adeguata guarigione. Di solito, questo avverrà entro tre o quattro settimane dalla procedura chirurgica, ma deve iniziare entro sei settimane.

13.2 Campi di radiazioni: i volumi di trattamento saranno individuali per ogni paziente a seconda dell'estensione della malattia. I volumi del tumore saranno delineati nelle scansioni TC di pianificazione con l'ausilio di scansioni TC pre-chemioterapia e, se disponibili, PET, per garantire un'adeguata irradiazione del volume tumorale pre-chemioterapia. Le tecniche di trattamento mireranno a un'adeguata irradiazione della malattia clinica e subclinica. Gli obiettivi della terapia, specificando le dosi previste per il tumore primario e le metastasi linfonodali e le dosi previste per ciascun livello linfonodale trattato in modo adiuvante, saranno dettagliati nella tabella della terapia. Verrà registrata una visualizzazione basata su TC delle isodosi, in modo tale che sia possibile valutare se le isodosi previste (prescritte) coprono adeguatamente i bersagli.

Dosi:

Radiazione con chemioterapia: le dosi del tumore saranno espresse in Gy. Le dosi prescritte dovrebbero comprendere gli obiettivi. Verranno generati piani di trattamento che dimostrino un'adeguata copertura del volume target. La dose attraverso il volume target non deve variare di oltre il +/- 10% della dose prescritta. Il trattamento verrà somministrato utilizzando la pianificazione IMRT o 3D. Il trattamento verrà somministrato una volta al giorno, cinque giorni alla settimana, due Gy per frazione alla malattia grave e 1,6-2,0 Gy per frazione alla malattia subclinica. La dose lorda totale sarà di 70 Gy e la dose di malattia subclinica sarà di 50-60 Gy.

Radioterapia postoperatoria: il paziente sarà trattato con frazionamento convenzionale, 1,8-2,0 Gy per frazione e cinque frazioni a settimana in un corso continuo. La dose al letto tumorale e ai linfonodi sarà di 56-64 Gy, a seconda dell'esistenza di estensione extranodale o dell'esistenza di margini chirurgici stretti. I pazienti con malattia residua macroscopica o margini di resezione positivi riceveranno un totale di 66-70 Gy nei siti di malattia residua.

Chirurgia di salvataggio

L'estensione della chirurgia di salvataggio per il tumore primario o per i linfonodi regionali è dettata dall'estensione della malattia.

La chirurgia di salvataggio può essere richiesta al momento delle valutazioni programmate del tumore o ogni volta che la progressione o la recidiva del tumore è dimostrata da adeguate biopsie di aree clinicamente sospette per il coinvolgimento del tumore.

Sito primario: l'estensione dell'intervento chirurgico varierà tra laringectomia totale e laringectomia subtotale sopracricoide in accordo con i criteri di inclusione ed esclusione specificati).

Collo: Le dissezioni bilaterali selettive del collo verranno eseguite in concomitanza con la laringectomia totale di salvataggio per qualsiasi paziente inizialmente in stadio N0 nel collo. La dissezione omolaterale radicale modificata o radicale del collo è necessaria per qualsiasi paziente con stadio iniziale N+ che recidivi o persista con il cancro in quel collo. A 8 settimane dopo la radioterapia, è necessaria la sola dissezione del collo senza laringectomia per qualsiasi paziente con linfonodo del collo di stadiazione iniziale > 3 cm di dimensioni che sia PET positivo o con malattia del collo palpabile dimostrata dalla biopsia. 14.5

Consenso informato

Tutti i pazienti con carcinoma a cellule squamose della laringe in stadio III e IV candidati alla resezione chirurgica saranno sottoposti a screening per la partecipazione a questo studio.

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Segnalazione di eventi avversi potenzialmente gravi

Definizioni

Un evento avverso è qualsiasi nuova esperienza medica indesiderata o modifica di una condizione esistente che si verifica durante o dopo il trattamento, indipendentemente dal fatto che sia considerata correlata al prodotto.

Un evento avverso grave è qualsiasi evento medico spiacevole che

Suggerisce un rischio significativo o un effetto collaterale che:

1. Risultati nella morte.
2. È in pericolo di vita (pone il paziente a rischio immediato di morte).
3. richiede o prolunga il ricovero ospedaliero È invalidante o invalidante.