诱导多西紫杉醇/顺铂/5-氟尿嘧啶 (TPF) 作为化疗放疗 (RT) 与晚期喉癌喉部分切除术的选择

喉癌患者的最佳治疗方案仍存在争议。 标准治疗方案包括喉切除术伴或不伴放疗 (RT) 以及单纯放疗加手术挽救 (RTSS)。

由于与喉切除术相关的显着功能性发病率，退伍军人事务部合作研究计划完成了一项针对 332 名患者的随机前瞻性研究，该研究将新的器官保存治疗策略与传统的喉切除术和放疗进行了比较。 实验性治疗组涉及三个周期的新辅助化疗，然后在具有部分 (>50%) 临床肿瘤反应的患者中进行根治性放疗。 这项研究的最终结果表明，治疗组之间的 2、3、4 和 10 年生存率相当，随机接受新辅助化疗的存活患者中有 66% 成功保留了喉部。

这项研究导致对面临全喉切除术的晚期喉癌和下咽癌患者的治疗方法进行了戏剧性的重新评估。 基于这些结果，第二种方法被设计出来并在密歇根大学的一项 II 期研究中进行了测试。在这项研究中，97 名患者接受了一个周期的诱导化疗。 75% 的患者肿瘤缩小了 50% 以上，并接受了化疗放疗（顺铂 100 mg/m2 x 3 个周期），25% 的患者无反应，接受了全喉切除术，随后进行了放疗。 总体3年生存率为85%，喉部保留率为70%。 这项研究包括超过 30% 的晚期 4 期疾病患者，但没有具体评估结果，因此没有直接解决器官保存在晚期疾病中的作用，这在头颈部文献中被认为是一个有争议的问题。

在这项研究中，所有对初始化疗没有反应的患者 (25%) 都被转诊至全喉切除术，因此有 30% 的患者最终接受了全喉切除术。最近几个系列建议选择部分喉切除术作为全喉切除术的替代方案喉切除术作为晚期喉癌的初始治疗，在环状软骨和杓状软骨未受累的情况下。上环上次全喉切除术保留至少一个杓状软骨并提供器官保留，也可以根据许多文章作为放射治疗的挽救手术进行失败，因此，如果在正确的适应症下进行，可以在不影响生存的情况下提高完全无喉切除术患者的百分比。 这当然会反映生活质量 最近有人建议使用积极的诱导化疗可能会改善结果。 Taxotere 与顺铂和 5-氟尿嘧啶的组合已被证明比标准顺铂和 5-氟尿嘧啶更有效，而且副作用没有增加。有人提出，三个周期的诱导化疗可能会降低远处转移率晚期疾病高发

目标

基本的

与历史对照相比，确定使用对单周期诱导化疗的临床反应选择患者进行同步顺铂放疗或手术（如果可能保留器官部分喉切除术）的治疗范例中的喉保留率以确定生存率在 T4 喉癌患者中，治疗范例使用对单周期诱导化疗的临床反应来选择患者，再诱导两个周期，然后同时进行顺铂放疗或手术。

次要确定治疗范式中的存活率，该治疗范式使用对单周期诱导化疗的临床反应来选择患者进行同步顺铂放疗或手术，包括与历史对照相比的器官保留部分喉切除术（如果可能）。

确定使用三个周期的诱导化疗是否能降低晚期病例的远处转移率；即：阳性淋巴结病和T4。

评估这种治疗模式的生活质量 (QOL)。

评估部分喉上部切除术作为放化疗失败的补救措施。

将 PET 扫描结果与喉部病理标本进行比较。

与治疗前活检相比，在 TPF 给药后不久进行的肿瘤活检中观察到的生物标志物变化（例如 EGFR 降解、EGFR 突变、p53 过表达、Bcl-XL、Bcl-2 表达和 HPV）之间的相关性确定。 与那些发现完成治疗失败的病例相比。

学习规划

化疗/放疗/手术时间表第 1-4 天：患者将在第 1 天接受 (TPF) 多西紫杉醇 (Taxotere) 75 mg/m2 和顺铂 100 mg/m2，以及 5-FU CI 750mg /m2 /24 小时的诱导化疗第 1-4 天。 请参阅第 7.2 节。

第 22 天：患者将接受直接喉镜检查和活检，活检将在 3 天内完成。 患者还将在透视活检后一周 (+/-) 内接受颈部重复 CT 扫描。

对诱导化疗有 < 50% 反应 (NR) 的患者将在可能的情况下进行挽救性环骨上部分喉切除术或喉切除术后放疗。 对于手术病理显示高风险特征（即 囊外扩散、> 2 个阳性淋巴结、神经周围浸润或阳性切缘）。 处方医师将酌情每周给予顺铂 35 mg/m2。 有关顺铂的处方详情，请参阅第 7.2 节。

反应 > 50% 的患者将被分为两组，患有 N2 疾病或 T4 期的患者将再接受两个周期的诱导 TPF 其他患者将直接接受放疗（总剂量 70 Gy）联合顺铂每周一次（35mg/m2 ). 那些再接受两个化疗疗程的人将进行临床评估和 CT 扫描，如果没有 PD 将继续化疗和放疗，有 PD 的人将接受手术 放疗完成后八周，患者将接受重复的直接喉镜检查和宠物扫描。 将对原发肿瘤部位进行活检。 颈部淋巴结是持久性的、临床上可疑的淋巴结，包括 PET 阳性淋巴结，将被活检。 如果可能，放化疗后喉活检阳性的患者将接受挽救性手术，否则将进行喉部分切除术。 如果喉活检结果为阴性但颈部淋巴结仍为临床阳性，则患者将接受颈部淋巴结清扫术。

一旦患者在放化疗和颈部淋巴结清扫术（如果需要）后无病，第一年将每 6 周对患者进行一次随访，第二年每 3 个月一次，2 至 5 年每 6 个月一次。 体格检查或影像学检查显示疾病复发的患者将接受活检。 如果呈阳性，他们将接受挽救性喉切除术。

顺铂、多西紫杉醇和 5-氟尿嘧啶 (TPF) 化疗

多西紫杉醇（Taxotere）：多西紫杉醇 75 mg/m2 静脉注射。 第 1 天输液超过一个小时。

对于多西紫杉醇给药，所有患者将连续 3 天接受地塞米松 8 mg PO BID，从多西紫杉醇给药前 1 天开始，或在多西紫杉醇治疗前第 1 天静脉注射 10-20 mg。

顺铂：顺铂 100 mg/m2，静脉注射。 在多西紫杉醇后的第 1 天，输液将持续一个多小时。

在给予顺铂之前需要积极的止吐方案，包括血清素拮抗剂、APREPITANT 和类固醇。

5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶 750 mg/m2 在 0.9% 生理盐水中作为 24 小时连续输注，第 1-4 天。 输液将在顺铂给药后开始。

治疗反应评估

将在指定的时间间隔分别记录原发肿瘤和区域淋巴结的肿瘤范围的仔细评估。 这些将基于治疗前、诱导化疗开始后第 21 天和放化疗完成后 8 周进行的喉镜检查。 将使用标准化的响应标准。 临床医生将酌情使用 CT 扫描来补充临床检查。

7.4.2 如果在 8 周放疗后评估临床或放射学呈阳性，则需要对任何持续存在的颈部淋巴结进行活检。 . PET 在 8 周后显示 CR 的患者将接受临床观察。

诊断性 CT 扫描和/或 PET 扫描将在预定的肿瘤评估内窥镜检查之前获得。 将执行治疗后 act。

门诊临床检查将在放射治疗完成时进行，在第 1 年的随访期间每 6 周一次，在第 2 年的随访期间每 3 个月一次，在第 3 年的随访期间每 6 个月一次。 8 转化研究

在喉部活检时获得的组织样本将被送往实验室分析组织学生长模式、p53 过度表达、Bcl-XL、Bcl-2 表达、HPV、EGFR 表达、磷酸化 EGFR 和干细胞水平。 组织将在治疗开始前、诱导化疗完成后和放疗后的常规活检中获得。 将使用以下技术：免疫组织化学、PCR 和蛋白质印迹。

10 反应评估标准：

外科医生会在患者的肿瘤上进行纹身，然后测量最长的原发肿瘤尺寸与其垂线的乘积；化疗后，将测量肿瘤的范围以了解反应。 治疗决定（即 手术与化疗+放疗）是基于原发部位肿瘤的反应。

肿瘤对化疗或放化疗的反应将由执行 DL 的外科医生在临床上确定。

放射影像学研究将与体格检查结合使用，以确定肿瘤对化疗或化放疗的反应。

临床 PR：与治疗前临床（内窥镜）测量或必要时的影像学研究相比，最长原发肿瘤尺寸及其垂直尺寸的乘积显着减少（>50%）。

无反应者 (< PR)：与治疗前临床（内窥镜）测量或必要时的影像学研究相比，最长原发肿瘤尺寸及其垂直度的乘积减少 50% 或更少。

停止治疗的标准

1. 不可接受的不良事件。
2. 并发疾病，这会阻止进一步的治疗。
3. 患者偏好。
4. 进行性疾病。
5. 危及生命或其他不可接受的药物相关毒性。
6. 根据研究者的判断，患者状况的一般或特定变化使患者无法接受进一步治疗。

放射治疗

13.1. 一般注意事项：本研究中的所有患者都将接受根治性放疗或术后放疗。 对于那些发现对重复 DL 诱导治疗有 PR 的患者，将开始使用顺铂进行根治性放疗。 术后放疗应在充分愈合后立即开始。 通常，这将在外科手术后的三到四个星期内进行，但必须在六周内开始。

13.2 辐射场：根据疾病的程度，每个患者的治疗范围将是单独的。 肿瘤体积将在化疗前 CT 和 PET 扫描（如果可用）的帮助下在规划 CT 扫描上勾勒出来，以确保对化疗前肿瘤体积进行充分照射。 治疗技术旨在充分照射临床和亚临床疾病。 治疗目标，指定原发肿瘤和淋巴结转移的预期剂量，以及辅助治疗的每个淋巴结水平的预期剂量，将在治疗图表中详细说明。 将记录基于 CT 的等剂量显示，以便评估预期（规定的）等剂量是否充分覆盖目标是可行的。

剂量：

化疗放疗：肿瘤剂量将以 Gy 表示。 规定的剂量应包括目标。 将生成治疗计划，以证明对目标体积的充分覆盖。 目标体积内的剂量变化不应超过规定剂量的 +/- 10%。将使用 IMRT 计划或 3D 进行治疗。 治疗将每天一次，每周 5 天，每次分次 2 Gy 至严重疾病，以及 1.6-2.0 每分次 Gy 至亚临床疾病。 总总剂量为 70 Gy，亚临床疾病剂量为 50-60 Gy。

术后放疗：患者将接受常规分割治疗，1.8-2.0 每个分数 Gy，连续课程每周五个分数。 肿瘤床和淋巴结的剂量为 56-64 Gy，具体取决于是否存在结外扩展或是否存在紧密的手术切缘。 具有大体残留病灶或阳性切缘的患者将在残留病灶部位接受总计 66-70 Gy 的照射。

抢救手术

原发肿瘤或局部淋巴结的挽救手术范围取决于疾病的范围。

在预定的肿瘤评估时或任何时候通过对临床上怀疑肿瘤受累的区域进行足够的活组织检查来证明肿瘤进展或复发时，可能需要进行挽救性手术。

主要部位：根据指定的纳入和排除标准，手术范围在全喉切除术和锁骨上喉次全切除术之间会有所不同。

颈部：对于任何最初在颈部分期为 N0 的患者，双侧选择性颈部清扫术将与挽救性全喉切除术一起进行。 任何最初分期为 N+ 且颈部癌症复发或持续存在的患者都需要进行同侧改良根治性或根治性颈部清扫术。 在放疗后 8 周，对于任何初始分期颈部淋巴结大小 > 3 cm 且 PET 阳性或活检证实可触及颈部疾病的患者，需要单独进行颈部清扫术而不进行喉切除术。 14.5

知情同意

将筛选所有适合手术切除的 III 期和 IV 期喉鳞状细胞癌患者参与本研究。

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报告潜在的严重不良事件

定义

不良事件是指在治疗期间或治疗后发生的任何新的、不良的医疗体验或现有状况的变化，无论是否被视为与产品相关。

严重不良事件是任何不愉快的医学事件

表明存在以下重大危害或副作用：

1. 结果死亡。
2. 危及生命（使患者面临立即死亡的风险）。
3. 需要或延长住院治疗 致残或致残。