Indukciós docetaxel/ciszplatin/5-fluorouracil (TPF) a kemosugárterápia (RT) szelekciója a részleges gégeeltávolítással szemben előrehaladott gégerák esetén

A gégerákos betegek optimális kezelése továbbra is ellentmondásos. A standard kezelési lehetőségek közé tartozik a gégeeltávolítás sugárkezeléssel vagy anélkül (RT), valamint az önmagában végzett besugárzás sebészeti mentéssel (RTSS).

A gégeeltávolítással összefüggő jelentős funkcionális morbiditás miatt a Veterans Affair Cooperative Studies Program 332 beteg részvételével végzett randomizált, prospektív vizsgálatot, amelyben egy új szervmegőrző kezelési stratégiát hasonlítottak össze a hagyományos gégeeltávolítással és besugárzással. A kísérleti kezelési ág három ciklus neoadjuváns kemoterápiát, majd definitív besugárzást követett azon betegek körében, akiknél részleges (>50%) klinikai tumorválasz alakult ki. Ennek a vizsgálatnak a végeredménye összehasonlítható 2, 3, 4 és 10 éves túlélési arányt mutatott a kezelési csoportok között, és a neoadjuváns kemoterápiában részesülő túlélő betegek 66%-ánál sikeres volt a gége megőrzése.

Ez a tanulmány a teljes gégeeltávolításon átesett, előrehaladott gége- és hypopharyngealis rákos betegek kezelési megközelítésének drámai újraértékeléséhez vezetett. Ezen eredmények alapján a második megközelítést tervezték és tesztelték a Michigani Egyetem II. fázisú vizsgálatában. Ebben a vizsgálatban 97 beteget kezeltek egy ciklus indukciós kemoterápiával. Hetvenöt százalékuknál több mint 50%-kal csökkent a daganatok száma, és kemo-RT-vel kezelték őket (ciszplatin 100 mg/m2 x 3 ciklus), 25%-uk pedig nem reagált, és teljes laryngectomián, majd RT-n estek át. A teljes 3 éves túlélési arány 85%, a gége megőrzési aránya 70% volt. Ez a tanulmány az előrehaladott, 4. stádiumú betegségben szenvedő betegek több mint 30 százalékát vonta be, azonban nem értékelte konkrétan az eredményt, és ezért nem foglalkozott közvetlenül a szervmegőrzés szerepével az előrehaladott betegségben, amelyet a fej-nyaki szakirodalomban vitatott kérdésnek tartanak.

Ebben a vizsgálatban minden olyan beteget (25%), aki nem reagált a kezdeti kemoterápiára, teljes gégeeltávolításra utalták, ezért a betegek 30%-a teljes gégeeltávolításon esett át. Az utóbbi időben számos sorozat javasolja a részleges gégeeltávolítás lehetőségét a teljes gégeeltávolítás alternatívájaként. gégeeltávolítás az előrehaladott gégerák kezdeti kezeléseként, olyan esetekben, amikor a cricoidok porc és arytenoidok nem érintettek. A szupracricoid részösszeg gégeeltávolítás legalább egy arytenoidot megtakarít, és szervmegőrzést kínál, és számos cikk szerint elvégezhető mentőműtétként sugárzás esetén kudarc, és ezért, ha a megfelelő indikációk szerint hajtják végre, javíthatja a teljes gégeeltávolítástól mentes betegek arányát a túlélés veszélyeztetése nélkül. Ez természetesen az életminőséget is tükrözi. Az utóbbi időben felvetődött, hogy az agresszív indukciós kemoterápia alkalmazása javíthatja a kimenetelt. A Taxotere ciszplatinnal és 5-fluorouracillal történő kombinációja hatásosabbnak bizonyult, mint a standard ciszplatin és 5-fluorouracil a mellékhatások növekedése nélkül. Felmerült, hogy az indukciós kemoterápia három ciklusa csökkentheti a távoli metasztázisok arányát. amely magas az előrehaladott betegségben

Célok

Elsődleges

A gége megőrzési arányának meghatározása egy olyan kezelési paradigmában, amely egyetlen ciklus indukciós kemoterápiára adott klinikai választ használja a betegek egyidejű ciszplatin-besugárzásra vagy műtétre (ha lehetséges szervmegőrző részleges gégeeltávolításra) történő kiválasztása a korábbi kontrollokhoz képest A túlélési arány meghatározása A T4 gégebetegek körében egy olyan kezelési paradigmában, amely egyetlen indukciós kemoterápiás ciklusra adott klinikai választ alkalmaz a betegek kiválasztásához vagy két további indukciós ciklusra, amelyet egyidejű ciszplatin-sugárzás vagy műtét követ.

Másodlagos A túlélési arány meghatározása egy olyan kezelési paradigmában, amely egyetlen ciklus indukciós kemoterápiára adott klinikai választ alkalmaz a betegek egyidejű ciszplatin-besugárzásra vagy műtétre, beleértve a szervmegőrző részleges gégeeltávolítást (ha lehetséges), a korábbi kontrollokhoz képest.

Annak megállapítása, hogy az indukciós kemoterápia három ciklusának alkalmazása csökkenti-e a távoli áttétek arányát előrehaladott esetekben; nevezetesen: pozitív csomóponti betegség és T4.

E kezelési paradigma életminőségének (QOL) értékelése.

A részleges supracricoid laryngectomia értékelése a kemoradiációs kudarc megmentéseként.

hasonlítsa össze a PET-vizsgálat eredményeit a gége patológiás mintájával.

A biológiai markerek, például az EGFR degradáció, az EGFR mutáció, a p53 túlzott expresszió, a Bcl-XL, a Bcl-2 expresszió és a HPV közötti korreláció meghatározása a TPF beadása után röviddel vett tumorbiopsziákban, összehasonlítva a kezelés előtti biopsziákkal. És összehasonlítva azokkal, amelyeket a kezelés befejezésekor találtak meghibásodások esetén.

Dizájnt tanulni

Kemoterápia/sugárkezelés/műtét ütemterve 1-4. nap: A betegek indukciós kemoterápián esnek át (TPF) 75 mg/m2 docetaxellel (Taxotere) és 100 mg/m2 ciszplatinnal az 1. napon, és 5-FU CI 750 mg/m2/24 óra nap 1-4. Lásd a 7.2 szakaszt.

22. nap: A betegek közvetlen gégetükrözésen esnek át biopsziával, a biopsziát 3 napon belül elvégzik. A betegeket a perspektivikus biopszia után egy héten belül (+/-) ismételt CT-vizsgálatnak vetik alá a nyakról.

Az indukciós kemoterápiára 50%-nál kisebb válaszreakciót (NR) rendelkező betegnél lehetőség szerint mentő, supracricoid részleges laryngectomián vagy gégeeltávolításon, majd RT-n kell átesni. A ciszplatint adják a sugárkezeléshez olyan betegeknél, akiknél a műtéti patológia magas kockázatú tüneteket mutat (pl. extrakapszuláris terjedés, > 2 pozitív nyirokcsomó, perineurális invázió vagy pozitív szélek). A ciszplatint hetente 35 mg/m2 adagban adják be, a felíró orvos döntése alapján. A ciszplatin felírásának részleteit lásd a 7.2 pontban.

Az 50%-nál nagyobb válaszreakciót mutató betegeket két csoportra osztják, az N2-es vagy T4-es stádiumú betegek további két cikluson mennek keresztül indukciós TPF-fel, míg mások közvetlenül RT-kezelésen (70 Gy összdózis) hetente ciszplatinnal kombinálva (35 mg/m2) kerülnek. ).Azokat, akik további két kemoterápiás kúrát kapnak, klinikailag és CT-vizsgálattal megvizsgálják, ha a PD nem folytatja a kemoterápiát és az RT-t, a PD-ben szenvedőket pedig műtétnek vetik alá. Nyolc héttel az RT befejezése után a betegek ismételt direkt laringoszkópián és PET szkennelés. Az elsődleges daganat helyéről biopsziát vesznek. A perzisztens, klinikailag gyanús nyaki csomópontokat, beleértve a PET-pozitív csomópontokat is, biopsziát vesznek. A kemoradiációt követően pozitív gégebiopsziával rendelkező betegeknél lehetőség szerint parciális supracricoid gégeeltávolítás, egyébként laryngectomia lesz. Ha a gégebiopszia negatív, de klinikailag pozitív nyaki nyirokcsomók maradnak, a betegek nyaki csomópont disszekción esnek át.

Ha a betegek a kemoradiációt és a nyirokcsomó-nyak disszekciót követően (ha szükséges) betegségmentesek, az első évben 6 hetente, majd a második évben 3 havonta, 2 és 5 év között 6 havonta követik nyomon. Azoknál a betegeknél, akiknek fizikális vizsgálata vagy képalkotó vizsgálatai visszatérő betegségre vonatkoznak, biopszián esnek át. Ha pozitív, mentő gégeeltávolításon esnek át.

Kemoterápia ciszplatinnal, docetaxellel és 5-fluorouracillal (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 i.v. infúzió egy órán keresztül az 1. napon.

Docetaxel beadása esetén minden beteg 8 mg dexametazont kap PO BID 3 egymást követő napon, kezdve 1 nappal a docetaxel beadása előtt, vagy 10-20 mg IV a Docetaxel-kezelést megelőző 1. napon.

Ciszplatin: 100 mg/m2 ciszplatin, i.v. Az infúzió a docetaxelt követő 1. napon egy órán át tart.

A ciszplatin beadása előtt agresszív antiemetikus kezelésre van szükség, amely szerotonin antagonistából, APREPITANT-ból és szteroidból áll.

5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 750 mg/m2 0,9%-os normál sóoldatban 24 órás folyamatos infúzióban, napi 1-4. Az infúzió a ciszplatin beadása után kezdődik.

A kezelésre adott válasz értékelése

A daganat kiterjedésének gondos értékelését meghatározott időközönként külön rögzítik az elsődleges daganat és a regionális csomópontok esetében. Ezek a kezelés előtt, az indukciós kemoterápia megkezdése utáni 21. napon és a kemoradiáció befejezése után 8 héttel végzett laringoszkópiákon alapulnak. Szabványos válaszkritériumokat kell alkalmazni. A CT-vizsgálatokat a klinikus belátása szerint használják a klinikai vizsgálatok kiegészítésére.

7.4.2 Bármely perzisztáló nyaki csomó biopsziája szükséges, ha a besugárzást követő 8. héttel az értékelés klinikailag vagy radiológiailag pozitív. . Azokat a betegeket, akiknél a PET CR-t mutat a 8 héttel azután, klinikai megfigyelésnek vetik alá.

Diagnosztikai CT- és/vagy PET-vizsgálatokat végeznek a tumorfelmérés céljára tervezett endoszkópiák előtt. A kezelés után ct-t végeznek.

Az ambuláns klinikai vizsgálatokat a sugárterápia befejezésekor, az 1. évfolyamon 6 hetes időközönként, a 2. évfolyamon 3 havonta, a 3. évfolyamon 6 havonta végezzük. 8 Translation Studies

A gégebiopszia során vett szövetmintákat laboratóriumokba küldik a szövettani növekedési mintázat, a p53 túlzott expresszió, a Bcl-XL, a Bcl-2 expresszió, a HPV, az EGFR expresszió, a foszforilált EGFR és az őssejtek szintjének elemzésére. A szövetet a rutin biopsziák során veszik le a kezelés megkezdése előtt, az indukciós kemoterápia befejezése után és a sugárkezelést követően. a következő technikákat alkalmazzuk: Immunhisztokémia, PCR és Western blot.

10 válaszértékelési kritérium:

A páciens daganatát a sebész tetoválja, majd megméri a leghosszabb primer tumor méretének szorzatát és annak merőlegességét; a kemoterápiát követően megmérik a tumor kiterjedését a válaszreakció szempontjából. A kezelési döntések (pl. műtét vs. Chemo+RT) a daganat elsődleges helyén adott válaszán alapulnak.

A kemoterápiára vagy kemosugárzásra adott tumorválaszokat klinikailag a DL-t végző sebész határozza meg.

A radiológiai képalkotó vizsgálatokat a fizikális vizsgálattal együtt használják a daganat kemoterápiára vagy kemosugárzásra adott válaszának meghatározására.

Klinikai PR: A leghosszabb primer tumordimenzió és annak merőleges szorzatának szignifikáns (>50%) csökkenése a kezelés előtti klinikai (endoszkópos) mérésekhez vagy szükség szerint képalkotó vizsgálathoz képest.

Nem reagálók (< PR): A leghosszabb primer tumordimenzió és annak merőleges szorzatának 50%-os vagy kisebb csökkenése a kezelés előtti klinikai (endoszkópos) méréshez vagy szükség szerint képalkotó vizsgálathoz képest.

A kezelés abbahagyásának kritériumai

1. Elfogadhatatlan nemkívánatos esemény(ek).
2. Egyidejű betegség, amely megakadályozza a kezelés további alkalmazását.
3. A páciens preferenciája.
4. Progresszív betegség.
5. Életveszélyes vagy más elfogadhatatlan, gyógyszerrel kapcsolatos toxicitás.
6. A beteg állapotában bekövetkező általános vagy specifikus változások, amelyek a vizsgálatot végzők megítélése szerint a beteget elfogadhatatlanná teszik a további kezelésre.

Sugárkezelés

13.1. Általános megfontolások: A vizsgálatban részt vevő összes beteg definitív sugárterápiában vagy műtét utáni besugárzásban részesül. Azoknál a betegeknél, akiknél PR-t észleltek az ismételt DL indukciós terápiához, megkezdődik a végleges Cisplatin sugárterápia. A műtét utáni besugárzást azonnal el kell kezdeni, amint a megfelelő gyógyulás létrejött. Ez általában a sebészeti beavatkozást követő három-négy héten belül történik, de hat héttel el kell kezdeni.

13.2 Sugárzási mezők: A kezelés mennyisége minden beteg esetében egyedi, a betegség mértékétől függően. A daganattérfogat a kemoterápia előtti CT-vel, illetve ha van, PET-vizsgálattal a tervezési CT-vizsgálatokon körvonalazódik, a kemoterápia előtti tumortérfogat megfelelő besugárzása érdekében. A kezelési technikák célja a klinikai és szubklinikai betegség megfelelő besugárzása. A terápiás célokat, meghatározva az elsődleges daganat és a nyirokcsomó-metasztázisok tervezett dózisait, valamint az adjuvánsan kezelt egyes nyirokcsomószintek tervezett dózisait, a terápiás táblázat részletezi. Az izodózisok CT-alapú megjelenítése rögzítésre kerül, így felmérhető, hogy a tervezett (előírt) izodózisok megfelelően lefedik-e a célokat.

Adagok:

Besugárzás kemoterápiával: A daganat dózisait Gy-ben fejezzük ki. Az előírt dózisoknak tartalmazniuk kell a célokat. Kezelési terveket készítenek, amelyek bemutatják a célmennyiség megfelelő lefedettségét. A dózis a céltérfogatban nem változhat az előírt dózis +/- 10%-ánál nagyobb mértékben. A kezelést IMRT tervezéssel vagy 3D-s módszerrel végezzük. A kezelést naponta egyszer, hetente öt napon adják, 2 Gy frakciónként és 1,6-2,0 Gy frakciónként a szubklinikai betegségig. A teljes bruttó dózis 70 Gy, a szubklinikai betegség dózisa 50-60 Gy lesz.

Műtét utáni sugárterápia: A pácienst hagyományos frakcionálással kezelik, 1,8-2,0 Gy frakciónként, és heti öt frakció folyamatos kúrában. A tumorágy és a nyirokcsomók dózisa 56-64 Gy, attól függően, hogy van-e extranodális extenzió vagy szoros műtéti szélek. A bruttó reziduális betegségben szenvedő vagy pozitív reszekciós margójú betegek összesen 66-70 Gy-t kapnak a reziduális betegség helyére.

Mentősebészet

Az elsődleges daganat vagy a regionális csomópontok mentőműtétének mértékét a betegség mértéke határozza meg.

Mentőműtétre lehet szükség a tervezett tumorfelmérés időpontjában, vagy bármikor, amikor a tumor progresszióját vagy kiújulását igazolják megfelelő biopsziával a klinikailag gyanús daganatos területekről.

Elsődleges hely: A műtét mértéke a teljes laryngectomia és a supracricoid subtotal laryngectomia között változik, a megadott felvételi és kizárási kritériumoknak megfelelően.

Nyak: Kétoldali szelektív nyaki disszekciót végeznek a mentő teljes gégeeltávolítással együtt minden olyan betegnél, akinek kezdetben N0 a nyaka. Ipszilaterális módosított radikális vagy radikális nyaki disszekcióra van szükség minden olyan kezdeti N+ stádiumú betegnél, aki kiújul vagy tartósan fennáll a rákos megbetegedések az adott nyakon. A besugárzás után 8 héttel kizárólag nyaki disszekcióra van szükség gégeeltávolítás nélkül minden olyan betegnél, akinek kezdeti stádiumában lévő nyaki csomópont mérete > 3 cm, és PET-pozitív, vagy biopsziával igazolt tapintható nyaki betegségben. 14.5

Tájékozott hozzájárulás

Minden olyan III. és IV. stádiumú laphámsejtes gégekarcinómában szenvedő beteget, aki műtéti reszekcióra jelölt, kiszűrjük, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban.

.

Potenciálisan súlyos nemkívánatos események jelentése

Definíciók

Nemkívánatos esemény minden új, nemkívánatos orvosi tapasztalat vagy egy meglévő állapot megváltozása, amely a kezelés alatt vagy után következik be, függetlenül attól, hogy termékkel kapcsolatosnak tekinthető-e.

Súlyos nemkívánatos esemény minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely

Jelentős veszélyre vagy mellékhatásra utal, amely:

1. Halálos következményekkel jár.
2. Életveszélyes (a beteget közvetlen halálveszélynek teszi ki).
3. fekvőbeteg kórházi kezelést igényel vagy meghosszabbítja Fogyatékos vagy cselekvőképtelen.