Indukcja docetakselem/cisplatyną/5-fluorouracylem (TPF) jako selektor chemioterapii (RT) w porównaniu z częściową laryngektomią w zaawansowanym raku krtani

Optymalne leczenie chorych na raka krtani pozostaje kontrowersyjne. Standardowe opcje leczenia obejmowały laryngektomię z radioterapią lub bez (RT) oraz samą radioterapię z ratunkiem chirurgicznym (RTSS).

Z powodu znacznej chorobowości funkcjonalnej związanej z laryngektomią, program badań kooperacyjnych Departamentu Spraw Weteranów zakończył randomizowane, prospektywne badanie 332 pacjentów, w którym porównano nową strategię leczenia oszczędzającego narządy z konwencjonalną laryngektomią i radioterapią. Ramię leczenia eksperymentalnego obejmowało trzy cykle chemioterapii neoadjuwantowej, po której następowała ostateczna radioterapia u pacjentów, u których wystąpiła częściowa (>50%) odpowiedź kliniczna guza. Końcowe wyniki tego badania wykazały porównywalne 2-, 3-, 4- i 10-letnie przeżycie między grupami leczenia, z pomyślnym zachowaniem krtani u 66% pacjentów, którzy przeżyli, losowo przydzielonych do chemioterapii neoadjuwantowej.

Badanie to doprowadziło do radykalnej ponownej oceny podejścia do leczenia zaawansowanych pacjentów z rakiem krtani i gardła dolnego, u których wykonano całkowitą laryngektomię. Na podstawie tych wyników opracowano drugie podejście i przetestowano je w badaniu fazy II na Uniwersytecie Michigan. W badaniu tym 97 pacjentów poddano jednemu cyklowi chemioterapii indukcyjnej. Siedemdziesiąt pięć procent miało >50% redukcję guza i było leczonych chemio-RT (cisplatyna 100 mg/m2 x 3 cykle), a 25% nie odpowiadało na leczenie i przeszło całkowitą laryngektomię, a następnie RT. Ogólny wskaźnik 3-letnich przeżyć wyniósł 85%, a odsetek zachowania krtani 70%. Badanie to obejmowało ponad 30 procent pacjentów z zaawansowaną chorobą w stadium 4, jednak nie oceniało konkretnie ich wyników i dlatego nie odnosiło się bezpośrednio do roli zachowania narządów w zaawansowanej chorobie, która jest uważana za kontrowersyjną kwestię w literaturze dotyczącej głowy i szyi.

W tym badaniu wszyscy pacjenci (25%), którzy nie odpowiedzieli na wstępną chemioterapię, zostali skierowani do całkowitej laryngektomii i dlatego 30% pacjentów ostatecznie przeszło całkowitą laryngektomię. Ostatnio kilka serii sugeruje opcję częściowej laryngektomii jako alternatywy dla całkowitej laryngektomii laryngektomia jako wstępne leczenie zaawansowanego raka krtani, w przypadkach, w których chrząstka pierścieniowata i nalewki nie są zajęte. Supracricoid subtotalna laryngektomia oszczędza co najmniej jedną nalewkę i zapewnia zachowanie narządu i może być również wykonywana zgodnie z wieloma artykułami jako operacja ratunkowa w przypadkach promieniowania niepowodzeniem, a zatem, jeśli jest wykonywana we właściwych wskazaniach, może zwiększyć odsetek pacjentów bez całkowitej laryngektomii bez uszczerbku dla przeżycia. Odbije się to oczywiście na jakości życia. Ostatnio sugerowano, że zastosowanie agresywnej chemioterapii indukcyjnej może poprawić rokowanie. Wykazano, że połączenie Taxotere z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest skuteczniejsze niż standardowa cisplatyna i 5-fluorouracyl bez nasilenia działań niepożądanych. Sugeruje się, że trzy cykle chemioterapii indukcyjnej mogą zmniejszyć częstość występowania przerzutów odległych który jest wysoki w zaawansowanej chorobie

Cele

Podstawowy

Określenie wskaźnika zachowania krtani w paradygmacie leczenia, który wykorzystuje odpowiedź kliniczną na pojedynczy cykl chemioterapii indukcyjnej w celu wybrania pacjentów do równoczesnej radioterapii cisplatyną lub zabiegu chirurgicznego (jeśli to możliwe częściowa laryngektomia z zachowaniem narządu) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną. Określenie wskaźnika przeżycia wśród pacjentów z rakiem krtani T4 w paradygmacie leczenia, który wykorzystuje odpowiedź kliniczną na pojedynczy cykl chemioterapii indukcyjnej w celu wybrania pacjentów do dwóch dodatkowych cykli indukcji, po których następuje jednoczesna radioterapia cisplatyną lub operacja.

Drugorzędowe Określenie wskaźnika przeżycia w paradygmacie leczenia, który wykorzystuje odpowiedź kliniczną na pojedynczy cykl chemioterapii indukcyjnej w celu wybrania pacjentów do równoczesnej radioterapii cisplatyną lub operacji, w tym częściowej laryngektomii z zachowaniem narządu (jeśli to możliwe) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną.

Określenie, czy zastosowanie trzech cykli chemioterapii indukcyjnej zmniejsza częstość występowania przerzutów odległych w przypadkach zaawansowanych; mianowicie: dodatnia choroba węzłów chłonnych i T4.

Ocena jakości życia (QOL) tego paradygmatu leczenia.

Ocena częściowej laryngektomii nadkłykcinowej jako ratunku po niepowodzeniu chemioradioterapii.

porównać wyniki badania PET z patologicznym preparatem krtani.

Aby określić korelację między zmianami markerów biologicznych, takimi jak degradacja EGFR, mutacja EGFR, nadekspresja p53, ekspresja Bcl-XL, ekspresja Bcl-2 i HPV obserwowane w biopsjach guza pobranych krótko po podaniu TPF, w porównaniu z biopsjami sprzed leczenia. I w porównaniu do tych występujących w zakończeniu leczenia w przypadku niepowodzeń.

Projekt badania

Harmonogram chemioterapii/naświetlania/operacji Dni 1-4: Pacjenci zostaną poddani chemioterapii indukcyjnej z użyciem (TPF) docetakselu (Taxotere) 75 mg/m2 i cisplatyny 100 mg/m2 w dniu 1 oraz 5-FU CI 750 mg/m2/24 godziny dni 1-4. Patrz punkt 7.2.

Dzień #22: Pacjenci zostaną poddani bezpośredniej laryngoskopii z biopsją, która zostanie wykonana za 3 dni. Pacjenci zostaną również poddani powtórnemu tomografii komputerowej szyi w ciągu tygodnia (+/-) od ich perspektywicznych biopsji.

Pacjent z odpowiedzią (NR) < 50% na chemioterapię indukcyjną zostanie poddany ratunkowej częściowej laryngektomii nadkłębuszkowej, jeśli to możliwe, lub laryngektomii, a następnie RT. Cisplatyna zostanie dodana do radioterapii u pacjentów, u których patologia chirurgiczna wykazuje cechy wysokiego ryzyka (tj. rozprzestrzenianie się pozatorebkowe, > 2 zajęte węzły chłonne, naciekanie okołonerwowe lub dodatnie marginesy). Cisplatyna będzie podawana w dawce 35 mg/m2 co tydzień według uznania lekarza przepisującego. Szczegółowe informacje dotyczące przepisywania cisplatyny znajdują się w punkcie 7.2.

Pacjenci z odpowiedzią > 50% zostaną podzieleni na dwie grupy. Pacjenci z chorobą N2 lub stadium T4 zostaną poddani jeszcze dwóm cyklom z indukcją TPF, inni zostaną bezpośrednio poddani leczeniu RT (całkowita dawka 70 Gy) w skojarzeniu z cotygodniową cisplatyną (35 mg/m2). ).Ci, którzy otrzymają jeszcze dwa kursy chemioterapii, zostaną poddani ocenie klinicznej i tomografii komputerowej, jeśli PD nie będzie kontynuować chemioterapii i RT, osoby z PD zostaną poddane operacji. Osiem tygodni po zakończeniu RT, pacjenci zostaną poddani powtórnej laryngoskopii bezpośredniej i Skanowanie zwierzęcia. Pierwotne miejsce guza zostanie poddane biopsji. Węzły szyjne, które są trwałymi, klinicznie podejrzanymi węzłami, w tym węzły z dodatnim wynikiem badania PET, zostaną poddane biopsji. Pacjenci z pozytywnym wynikiem biopsji krtani po chemioradioterapii zostaną poddani operacji ratunkowej, jeśli to możliwe, częściowej laryngektomii nadkłykcinowej, w przeciwnym razie laryngektomii. Jeśli biopsja krtani jest ujemna, ale klinicznie dodatnie węzły chłonne szyi pozostają, pacjenci zostaną poddani wycięciu węzłów chłonnych szyi.

Gdy po chemioradioterapii i wycięciu węzłów chłonnych (jeśli to konieczne), pacjenci będą wolni od choroby, pacjenci będą obserwowani co 6 tygodni w pierwszym roku, a następnie co 3 miesiące w drugim, co 6 miesięcy w okresie od 2 do 5 lat. Pacjenci, których badanie fizykalne lub badania obrazowe dotyczą nawrotu choroby, zostaną poddani biopsji. Jeśli wynik będzie pozytywny, zostaną poddani laryngektomii ratunkowej.

Chemioterapia z cisplatyną, docetakselem i 5-fluorouracylem (TPF)

Docetaksel (Taxotere): Docetaksel 75 mg/m2 podawany jako i.v. infuzji przez godzinę w dniu #1.

W przypadku podawania docetakselu wszyscy pacjenci będą otrzymywać deksametazon w dawce 8 mg doustnie dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, zaczynając od 1 dnia przed podaniem docetakselu lub 10-20 mg dożylnie w dniu 1 przed rozpoczęciem leczenia docetakselem.

Cisplatyna: Cisplatyna 100 mg/m2 podawana dożylnie. wlew będzie prowadzony przez jedną godzinę pierwszego dnia po podaniu docetakselu.

Przed podaniem cisplatyny wymagany jest agresywny schemat przeciwwymiotny, składający się z antagonisty serotoniny, APREPITANTU i steroidu.

5-Fluorouracyl: 5-Fluorouracyl 750 mg/m2 w 0,9% normalnej soli fizjologicznej jako 24-godzinny ciągły wlew, dzień #1-4. Wlew rozpocznie się po podaniu cisplatyny.

Ocena odpowiedzi na leczenie

Dokładna ocena zasięgu guza będzie oddzielnie rejestrowana dla guza pierwotnego i węzłów regionalnych w określonych odstępach czasu. Będą one oparte na laryngoskopii wykonanej przed leczeniem, 21 dnia po rozpoczęciu chemioterapii indukcyjnej i 8 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii. Zastosowane zostaną standardowe kryteria odpowiedzi. Tomografia komputerowa zostanie wykorzystana według uznania klinicysty jako uzupełnienie badań klinicznych.

7.4.2 Biopsja wszelkich przetrwałych węzłów chłonnych szyi jest wymagana, jeśli w 8 tygodniu po radioterapii ocena kliniczna lub radiologiczna jest pozytywna. . Pacjenci, u których PET wykaże CR po 8 tygodniach, zostaną poddani obserwacji klinicznej.

Przed planowanymi endoskopiami w celu oceny guza zostaną wykonane diagnostyczne skany CT i/lub PET. Po leczeniu zostanie wykonane TK.

Ambulatoryjne badania kliniczne będą wykonywane po zakończeniu radioterapii, w odstępach 6-tygodniowych w 1 roku obserwacji, co 3 miesiące w 2 roku obserwacji i co 6 miesięcy w 3 roku obserwacji. 8 Studia translacyjne

Próbki tkanek pobrane podczas biopsji krtani zostaną wysłane do laboratoriów w celu analizy histologicznego wzorca wzrostu, nadekspresji p53, ekspresji Bcl-XL, ekspresji Bcl-2, HPV, ekspresji EGFR, ufosforylowanego EGFR oraz poziomu komórek macierzystych. Tkanka zostanie pobrana podczas rutynowych biopsji przed rozpoczęciem leczenia, po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej oraz po radioterapii. zastosowane zostaną następujące techniki: immunohistochemia, PCR i Western blot.

10 Kryteria oceny odpowiedzi:

Guz pacjenta zostanie wytatuowany przez chirurga, który następnie zmierzy iloczyn najdłuższego wymiaru guza pierwotnego i jego prostopadłości; po chemioterapii rozmiar guza zostanie zmierzony pod kątem odpowiedzi. Decyzje dotyczące leczenia (tj. chirurgia vs chemio+RT) opierają się na odpowiedzi guza w miejscu pierwotnym.

Reakcje guza na chemioterapię lub chemioradioterapię zostaną określone klinicznie przez chirurga wykonującego DL.

Badania obrazowe radiologiczne zostaną wykorzystane w połączeniu z badaniem fizycznym w celu określenia odpowiedzi guza na chemioterapię lub chemioradioterapię.

PR kliniczny: Znaczące (>50%) zmniejszenie iloczynu najdłuższego wymiaru guza pierwotnego i jego prostopadłości w porównaniu z pomiarami klinicznymi (endoskopowymi) przed leczeniem lub badaniem obrazowym, jeśli to konieczne.

Osoby nieodpowiadające na leczenie (< PR): 50% lub mniej redukcji iloczynu najdłuższego pierwotnego wymiaru guza i jego prostopadłości w porównaniu z klinicznym (endoskopowym) pomiarem lub badaniem obrazowym przed leczeniem, jeśli jest to konieczne.

Kryteria przerwania leczenia

1. Niedopuszczalne zdarzenie(a) niepożądane.
2. Współistniejąca choroba, która uniemożliwia dalsze prowadzenie leczenia.
3. Preferencje pacjenta.
4. Postępująca choroba.
5. Zagrażająca życiu lub inna niedopuszczalna toksyczność związana z lekiem.
6. Ogólne lub specyficzne zmiany w stanie pacjenta, które w ocenie badaczy sprawiają, że pacjent nie może zostać poddany dalszemu leczeniu.

Radioterapia

13.1. Uwagi ogólne: Wszyscy pacjenci biorący udział w tym badaniu otrzymają albo ostateczną radioterapię, albo napromienianie pooperacyjne. W przypadku pacjentów, u których stwierdzono PR do terapii indukcyjnej po powtórnym DL, rozpocznie się ostateczna radioterapia cisplatyną. Radioterapię pooperacyjną należy rozpocząć natychmiast po uzyskaniu odpowiedniego gojenia. Zwykle nastąpi to w ciągu trzech do czterech tygodni od zabiegu chirurgicznego, ale musi rozpocząć się o sześć tygodni.

13.2 Pola promieniowania: Objętości leczenia będą indywidualne dla każdego pacjenta w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Objętość guza zostanie określona na planowanych tomografii komputerowej za pomocą tomografii komputerowej wykonanej przed chemioterapią i, jeśli to możliwe, skanów PET, aby zapewnić odpowiednie napromieniowanie objętości guza przed chemioterapią. Techniki leczenia będą miały na celu odpowiednie napromieniowanie choroby klinicznej i subklinicznej. Cele terapii, określające zamierzone dawki dla przerzutów guza pierwotnego i węzłów chłonnych oraz zamierzone dawki dla każdego poziomu węzłów chłonnych leczonych uzupełniająco, zostaną wyszczególnione w karcie terapii. Zostanie zarejestrowany obraz izodoz oparty na tomografii komputerowej, tak aby można było ocenić, czy zamierzone (przepisane) izodozy odpowiednio pokrywają cele.

Dawki:

Radioterapia z chemioterapią: Dawki na nowotwory będą wyrażane w Gy. Przepisane dawki powinny obejmować cele. Zostaną wygenerowane plany leczenia wykazujące odpowiednie pokrycie docelowej objętości. Dawka w objętości docelowej nie powinna zmieniać się o więcej niż +/- 10% przepisanej dawki. Leczenie będzie prowadzone z wykorzystaniem planowania IMRT lub 3D. Leczenie będzie podawane raz dziennie, przez pięć dni w tygodniu, po 2 Gy na frakcję poważnej choroby i 1,6-2,0 Gy na frakcję do choroby subklinicznej. Całkowita dawka brutto wyniesie 70 Gy, a dawka choroby subklinicznej 50-60 Gy.

Radioterapia pooperacyjna: Pacjent będzie leczony konwencjonalnym frakcjonowaniem, 1,8-2,0 Gy na frakcję i pięć frakcji na tydzień w trybie ciągłym. Dawka do loży po guzie i węzłów chłonnych wyniesie 56-64 Gy, w zależności od obecności naciekania pozawęzłowego lub obecności bliskich marginesów chirurgicznych. Pacjenci z makroskopową chorobą resztkową lub dodatnimi marginesami resekcji otrzymają łącznie 66-70 Gy w miejsca z chorobą resztkową.

Chirurgia ratunkowa

Zakres operacji ratunkowej guza pierwotnego lub regionalnych węzłów chłonnych jest podyktowany rozległością choroby.

Operacja ratunkowa może być wymagana w czasie planowanej oceny guza lub w dowolnym momencie, gdy odpowiednie biopsje obszarów klinicznie podejrzanych o zajęcie guza wykażą progresję lub nawrót guza.

Lokalizacja pierwotna: Zakres operacji będzie różny, od całkowitej laryngektomii do subtotalnej laryngektomii nadkłębuszkowej, zgodnie z określonymi kryteriami włączenia i wyłączenia).

Szyja: Obustronne selektywne rozwarstwienie szyi zostanie wykonane w połączeniu z ratunkową całkowitą laryngektomią u każdego pacjenta z początkowym stadium N0 w szyi. Ipsilateralne zmodyfikowane radykalne lub radykalne wycięcie szyi jest wymagane u każdego pacjenta z początkowym stadium N+, u którego występuje nawrót lub utrzymuje się rak w tej szyi. Po 8 tygodniach od napromieniania konieczne jest samo wycięcie szyi bez laryngektomii u każdego pacjenta z początkowym stopniem zaawansowania guza szyi > 3 cm, u którego uzyskano dodatni wynik badania PET lub z wyczuwalną palpacyjnie chorobą szyi potwierdzoną biopsją. 14,5

Świadoma zgoda

Wszyscy pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym krtani w III i IV stopniu zaawansowania, którzy są kandydatami do resekcji chirurgicznej, zostaną przebadani pod kątem udziału w tym badaniu.

.

Zgłaszanie potencjalnie poważnych zdarzeń niepożądanych

Definicje

Zdarzenie niepożądane to każde nowe, niepożądane doświadczenie medyczne lub zmiana istniejącego stanu, która ma miejsce podczas leczenia lub po jego zakończeniu, niezależnie od tego, czy jest uznawana za związaną z produktem, czy nie.

Poważnym zdarzeniem niepożądanym jest każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które

Sugeruje znaczące zagrożenie lub skutek uboczny, który:

1. Powoduje śmierć.
2. Zagraża życiu (naraża pacjenta na bezpośrednie ryzyko śmierci).
3. wymaga lub przedłuża pobyt pacjenta w szpitalu Jest niepełnosprawny lub ubezwłasnowolniony.