進行喉頭癌における化学放射線療法（RT）対喉頭部分切除術のセレクタとしての導入ドセタキセル/シスプラチン/5-フルオロウラシル（TPF）

喉頭がん患者の最適な治療法については、依然として議論の余地があります。 標準治療の選択肢には、放射線を伴うまたは伴わない喉頭摘出術 (RT) および外科的救済を伴う放射線単独 (RTSS) が含まれます。

喉頭摘出術に関連する重大な機能的罹患率のため、退役軍人省協力研究プログラムは、新しい臓器保存治療戦略を従来の喉頭摘出術および放射線療法と比較する 332 人の患者のランダム化された前向き研究を完了しました。 実験的治療群には、3 サイクルのネオアジュバント化学療法とその後の根治的放射線療法が含まれており、部分的 (>50%) の臨床的腫瘍反応が得られた患者を対象としていました。 この研究の最終結果は、治療群間で同等の 2、3、4、および 10 年生存率を示し、ネオアジュバント化学療法を受けるよう無作為に割り付けられた生存患者の 66% で喉頭温存が成功しました。

この研究は、喉頭全摘出に直面している進行した喉頭および下咽頭がん患者に対する治療アプローチの劇的な再評価につながりました。 これらの結果に基づいて、第 2 のアプローチが設計され、ミシガン大学での第 II 相研究でテストされました。この研究では、97 人の患者が 1 サイクルの導入化学療法で治療されました。 75% で腫瘍が 50% を超えて縮小し、化学放射線療法 (シスプラチン 100 mg/m2 x 3 サイクル) で治療され、25% は喉頭全摘出術とその後の RT を受けた非反応者でした。 3年全生存率は85%、喉頭温存率は70%でした。 この研究には、進行したステージ 4 疾患の患者の 30 パーセント以上が含まれていましたが、その結果を具体的に評価していなかったため、頭頸部の文献で物議を醸す問題と見なされている進行性疾患における臓器保存の役割に直接対処していませんでした。

この研究では、最初の化学療法に反応しなかったすべての患者 (25%) が喉頭全摘出術に言及されたため、最終的に喉頭全摘出術を受けた患者は 30% でした。輪状軟骨と披裂軟骨が関与していない場合の進行喉頭癌の初期治療としての喉頭切除術。したがって、適切な適応症で実施すれば、生存率を損なうことなく、喉頭摘出のない患者の割合を改善できます。 もちろん、これは生活の質に反映されます。最近、積極的な導入化学療法の使用が転帰を改善する可能性があることが示唆されています. Taxotere とシスプラチンおよび 5-フルオロウラシルの併用は、標準的なシスプラチンおよび 5-フルオロウラシルよりも効果的であり、副作用の上昇はみられません。高度な疾患が多い

目的

主要な

導入化学療法の単一サイクルに対する臨床反応を使用して、同時シスプラチン放射線療法または手術（可能であれば喉頭部分切除術による臓器温存）のいずれかの患者を選択する治療パラダイムにおける喉頭温存率を、歴史的対照と比較して決定すること 生存率を決定すること1 サイクルの導入化学療法に対する臨床反応を利用して患者を選択する治療パラダイムにある T4 喉頭患者のうち、さらに 2 サイクルの導入化学療法とその後の同時シスプラチン放射線療法または手術のいずれかを行う。

二次 導入化学療法の単一サイクルに対する臨床反応を使用して、同時シスプラチン放射線療法または臓器温存喉頭切除術（可能であれば）を含む手術のいずれかの患者を選択する治療パラダイムにおける生存率を、歴史的対照と比較して決定すること。

3サイクルの導入化学療法の使用が進行例の遠隔転移率を低下させるかどうかを判断する;すなわち、リンパ節陽性およびT4。

この治療パラダイムの生活の質 (QOL) を評価します。

化学放射線療法の失敗に対する救援物資として喉頭上部分切除術を評価すること。

PET スキャンの結果を喉頭の病理標本と比較します。

EGFR 分解 EGFR 変異、p53 過剰発現、Bcl-XL、Bcl-2 発現、HPV などの生物学的マーカーの変化と、TPF 投与直後に採取された腫瘍生検で観察された変化との相関関係を、治療前の生検と比較して決定すること。 そして、失敗した場合の治療の完了で見つかったものと比較してください。

研究デザイン

化学療法/放射線/手術スケジュール 1～4 日目: 患者は、1 日目に (TPF) ドセタキセル (タキソテール) 75 mg/m2 およびシスプラチン 100 mg/m2 による導入化学療法を受け、5-FU CI 750mg/m2 /24 時間1〜4日目。 セクション 7.2 を参照してください。

22 日目: 患者は生検を伴う直接喉頭鏡検査を受け、生検は 3 日以内に行われます。 患者はまた、透視生検から 1 週間以内 (+/-) に頸部の CT スキャンを繰り返し受けます。

導入化学療法に対する反応（NR）が 50% 未満の患者は、可能であればサルベージ上甲骨喉頭摘出術を受けるか、喉頭摘出術に続いて RT を受ける。 シスプラチンは、外科的病理が高リスクの特徴を明らかにする患者の放射線に追加されます (すなわち、 被膜外への広がり、2 つ以上の陽性リンパ節、神経周囲浸潤、または陽性マージン）。 シスプラチンは、処方医の裁量で毎週 35 mg/m2 投与されます。 シスプラチンの処方の詳細については、セクション 7.2 を参照してください。

50%を超える奏効の応答患者は2つのグループに分けられます N2疾患またはステージT4の患者は導入TPFでさらに2サイクルを受けます その他はシスプラチンを毎週（35mg / m2さらに2回の化学療法コースを受けた患者は臨床的に評価され、化学療法とRTを継続するPDがない場合はCTスキャンによって評価され、PDのある患者は手術を受ける RTの完了から8週間後、患者は直接喉頭鏡検査を繰り返し、ペットスキャン。 原発腫瘍部位は生検されます。 PET陽性リンパ節を含む、持続的で臨床的に疑わしいリンパ節である頸部リンパ節は生検されます。 化学放射線療法後の喉頭生検が陽性の患者は、可能な場合は上顎骨部分喉頭切除術、そうでない場合は喉頭切除術を受ける。 喉頭生検が陰性であるが、臨床的に陽性の頸部リンパ節が残っている場合、患者は頸部リンパ節郭清を受けます。

患者が化学放射線療法およびリンパ節頸部解剖（必要な場合）に続いて無病状態になったら、最初の年は6週間ごと、2年目は3か月ごと、2年から5年は6か月ごとに患者を追跡します。 身体検査または画像検査で再発性疾患が懸念される患者は、生検を受ける。 陽性の場合は、サルベージ喉頭摘出術を受けます。

シスプラチン、ドセタキセル、5-フルオロウラシル（TPF）による化学療法

ドセタキセル (タキソテール): ドセタキセル 75 mg/m2 を静脈内投与。 1日目に1時間以上注入。

ドセタキセル投与では、すべての患者は、ドセタキセル投与の1日前から開始して、3日間連続してデキサメタゾン8 mg PO BIDを受け取るか、ドセタキセルによる治療の前の1日目に10〜20 mg IVを受け取ります。

シスプラチン: シスプラチン 100 mg/m2、静脈内投与 注入は、ドセタキセルの次の 1 日目に 1 時間以上実行されます。

セロトニン拮抗薬である APREPITANT とステロイドからなるシスプラチンの投与前に、積極的な制吐療法が必要です。

5-フルオロウラシル: 5-フルオロウラシル 750 mg/m2 を 0.9% 生理食塩水中で 24 時間連続注入、1 日目から 4 日目。 注入は、シスプラチン投与後に開始されます。

治療に対する反応の評価

指定された間隔で、原発腫瘍と局所リンパ節について腫瘍の範囲を慎重に評価します。 これらは、治療前、導入化学療法の開始後 21 日目、および化学放射線療法の完了後 8 週間に実施された喉頭鏡検査に基づいています。 標準化された応答基準が使用されます。 CT スキャンは、臨床検査を補足するために臨床医の裁量で使用されます。

7.4.2 放射線評価後 8 週間で臨床的または放射線学的に陽性である場合は、残存する頸部リンパ節の生検が必要です。 . 8週間後にPETがCRを示す患者は、臨床観察を受けます。

腫瘍評価のための予定された内視鏡検査の前に、診断用CTスキャンおよび/またはPETスキャンが取得されます。 治療後CTを行います。

外来臨床検査は、放射線療法の完了時に、フォローアップの 1 年目は 6 週間間隔で、フォローアップの 2 年目は 3 か月ごとに、フォローアップの 3 年目は 6 か月ごとに実施されます。 8 トランスレーショナル研究

喉頭生検時に得られた組織サンプルは、組織学的増殖パターン、p53 過剰発現、Bcl-XL、Bcl-2 発現、HPV、EGFR 発現、リン酸化 EGFR および幹細胞レベルの分析のために研究所に送られます。 組織は、治療開始前、導入化学療法の完了後、および放射線照射後のルーチンの生検中に取得されます。 次の技術が使用されます: 免疫組織化学、PCR、およびウエスタンブロット。

10 回答評価基準:

患者の腫瘍は、外科医によって刺青されます。外科医は、最長の原発腫瘍の寸法とその垂線の積を測定します。化学療法に続いて、腫瘍の範囲が反応のために測定されます。 治療の決定（すなわち 手術 vs 化学療法 + RT) は、原発部位での腫瘍の反応に基づいています。

化学療法または化学放射線療法に対する腫瘍の反応は、DL を行う外科医によって臨床的に決定されます。

放射線画像検査は、化学療法または化学放射線療法に対する腫瘍の反応を決定する際に身体検査と併せて使用されます。

臨床PR：必要に応じて、治療前の臨床（内視鏡）測定または画像検査と比較して、最長の原発腫瘍の寸法とその垂線の積の有意な（> 50％）減少。

非応答者 (< PR): 必要に応じて、治療前の臨床 (内視鏡) 測定または画像検査と比較して、原発腫瘍の最長寸法とその垂線の積が 50% 以下減少。

治療中止の基準

1. 許容できない有害事象。
2. さらなる治療の実施を妨げる併発疾患。
3. 患者の好み。
4. 進行性疾患。
5. 生命を脅かす、またはその他の容認できない薬物関連の毒性。
6. 患者の状態の一般的または特定の変化により、治験責任医師の判断で患者がさらなる治療を受け入れられなくなる。

放射線治療

13.1. 一般的な考慮事項：この研究のすべての患者は、根治的放射線療法または術後放射線療法のいずれかを受けます。 反復 DL で導入療法に対する PR があることが判明した患者には、シスプラチンによる根治的放射線療法が開始されます。 術後の放射線照射は、十分な治癒が確立されたらすぐに開始する必要があります。 通常、これは手術後 3 ～ 4 週間以内に行われますが、6 週間までに開始する必要があります。

13.2 放射線照射野: 治療量は、疾患の程度に応じて患者ごとに異なります。 腫瘍体積は、化学療法前の CT と、利用可能な場合は PET スキャンを使用して計画 CT スキャンで概説し、化学療法前の腫瘍体積の十分な照射を確保します。 治療技術は、臨床的および潜在的な疾患の適切な照射を目的としています。 原発腫瘍とリンパ節転移への意図された線量、および補助的に治療される各リンパ節レベルへの意図された線量を指定する治療目標は、治療表に詳述されます。 意図した（処方された）等線量が標的を適切にカバーしているかどうかを評価できるように、等線量の CT ベースの表示が記録されます。

用量:

化学療法を伴う放射線：腫瘍線量はGyで表されます。 処方された用量は、標的を包含するべきである。 治療計画は、ターゲット ボリュームの適切なカバレッジを示すために生成されます。 ターゲット ボリューム全体の線量は、処方された線量の +/- 10% を超えて変動してはなりません。治療は、IMRT 計画または 3D のいずれかを使用して行われます。 治療は 1 日 1 回、週 5 日、部分ごとに 2 Gy を肉眼的病変まで、1.6 ～ 2.0 で行います。 無症候性疾患に対する分割あたりの Gy。 総線量は 70 Gy で、無症状の疾患線量は 50 ～ 60 Gy です。

手術後の放射線療法: 患者は従来の分割法で治療されます, 1.8-2.0 分割ごとに Gy、および連続コースで週に 5 つの分割。 腫瘍床およびリンパ節への線量は、結節外伸展の存在または近接した外科的境界の存在に応じて、56～64 Gy になります。 肉眼的残存病変または切除断端陽性の患者は、残存病変部位に合計 66 ～ 70 Gy を照射します。

サルベージ手術

原発腫瘍または局所リンパ節の救済手術の範囲は、疾患の範囲によって決まります。

サルベージ手術は、スケジュールされた腫瘍の評価時、または臨床的に腫瘍の関与が疑われる領域の適切な生検によって腫瘍の進行または再発が証明されたときに必要になる場合があります。

主要部位: 手術の範囲は、指定された包含基準および除外基準に従って、喉頭全摘出術と喉頭上喉頭亜全摘出術の間で異なります)。

頸部：最初に頸部がN0に分類された患者には、サルベージ喉頭全摘出術と併せて両側の選択的頸部解剖が行われます。 同側の修正根治的または根治的頸部郭清は、最初に病期が N+ で、その頸部にがんが再発または持続する患者に必要です。 放射線照射後 8 週間で、初期段階の頸部リンパ節のサイズが 3 cm を超え、PET 陽性である、または生検で頸部疾患が証明されている患者には、喉頭切除を伴わない頸部郭清のみが必要です。 14.5

インフォームドコンセント

外科的切除の候補である喉頭のステージIIIおよびIVの扁平上皮癌を有するすべての患者は、この研究への参加のためにスクリーニングされます。

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潜在的に重大な有害事象の報告

定義

有害事象とは、製品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、治療中または治療後に発生する新しい望ましくない医学的経験または既存の状態の変化です。

重大な有害事象とは、

次の重大な危険性または副作用を示唆しています。

1. 死に至る。
2. 生命を脅かす（患者を即死の危険にさらす）。
3. 入院患者の入院を必要とする、または長引かせる