Induktion Docetaxel/Cisplatin/5-Fluorouracil (TPF) als Selektor für Chemo-Strahlentherapie (RT) versus partielle Laryngektomie bei fortgeschrittenem Kehlkopfkrebs

Die optimale Behandlung von Patienten mit Kehlkopfkrebs bleibt umstritten. Zu den Standardbehandlungsoptionen gehörten die Laryngektomie mit oder ohne Bestrahlung (RT) und die Bestrahlung allein mit chirurgischer Bergung (RTSS).

Aufgrund der signifikanten funktionellen Morbidität im Zusammenhang mit der Laryngektomie führte das Department of Veterans Affair Cooperative Studies Program eine randomisierte, prospektive Studie mit 332 Patienten durch, in der eine neue Behandlungsstrategie zum Organerhalt mit der herkömmlichen Laryngektomie und Bestrahlung verglichen wurde. Der experimentelle Behandlungsarm umfasste drei Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer definitiven Bestrahlung bei Patienten, die ein teilweises (>50 %) klinisches Tumoransprechen aufwiesen. Die Endergebnisse dieser Studie zeigten vergleichbare 2-, 3-, 4- und 10-Jahres-Überlebensraten zwischen den Behandlungsgruppen, wobei bei 66 % der überlebenden Patienten, die randomisiert eine neoadjuvante Chemotherapie erhielten, eine erfolgreiche Larynxerhaltung erzielt wurde.

Diese Studie führte zu einer dramatischen Neubewertung des Behandlungsansatzes für Patienten mit fortgeschrittenem Larynx- und Hypopharynxkrebs, die sich einer totalen Laryngektomie gegenübersehen. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde der zweite Ansatz entwickelt und in einer Phase-II-Studie an der University of Michigan getestet. In dieser Studie wurden 97 Patienten mit einem Zyklus einer Induktionschemotherapie behandelt. 75 % hatten eine Tumorreduktion von > 50 % und wurden mit Chemo-RT (Cisplatin 100 mg/m2 x 3 Zyklen) behandelt, und 25 % waren Non-Responder, die sich einer totalen Laryngektomie gefolgt von RT unterzogen. Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 85 % und die Larynxerhaltungsrate 70 %. Diese Studie umfasste über 30 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem Stadium 4 der Erkrankung, bewertete jedoch nicht speziell deren Ergebnis und befasste sich daher nicht direkt mit der Rolle der Organerhaltung bei fortgeschrittener Erkrankung, die in der Kopf-Hals-Literatur als umstrittenes Thema gilt.

In dieser Studie wurden alle Patienten (25 %), die auf die anfängliche Chemotherapie nicht ansprachen, zu einer totalen Laryngektomie überwiesen, und daher gab es 30 % der Patienten, die sich schließlich einer totalen Laryngektomie unterzogen. In letzter Zeit schlagen mehrere Serien die Option einer partiellen Laryngektomie als Alternative zur totalen vor Laryngektomie als Erstbehandlung bei fortgeschrittenem Kehlkopfkrebs, in Fällen, in denen der Ringknorpel und die Aryknorpel nicht beteiligt sind. Die suprakrikoidale subtotale Laryngektomie schont mindestens einen Aryknorpel und bietet Organerhalt und kann laut vielen Artikeln auch als Salvage-Operation im Fall einer Bestrahlung durchgeführt werden Versagen und kann daher, wenn sie bei den richtigen Indikationen durchgeführt wird, den Prozentsatz der Patienten ohne vollständige Laryngektomie verbessern, ohne das Überleben zu beeinträchtigen. Dies wird sich natürlich auf die Lebensqualität auswirken. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die Anwendung einer aggressiven Induktionschemotherapie das Ergebnis verbessern könnte. Die Kombination von Taxotere mit Cisplatin und 5-Fluorouracil hat sich als wirksamer als das Standard-Cisplatin und 5-Fluorouracil erwiesen, ohne dass die Nebenwirkungen anstiegen. Es wurde vermutet, dass die drei Zyklen der Induktionschemotherapie die Rate von Fernmetastasen senken könnten die bei fortgeschrittener Erkrankung hoch ist

Ziele

Primär

Bestimmung der Larynxerhaltungsrate in einem Behandlungsparadigma, das das klinische Ansprechen auf einen einzigen Induktionschemotherapiezyklus nutzt, um Patienten entweder für eine gleichzeitige Cisplatin-Bestrahlung oder einen chirurgischen Eingriff (wenn möglich eine organerhaltende partielle Laryngektomie) im Vergleich zu historischen Kontrollen auszuwählen. Bestimmung der Überlebensrate bei T4-Kehlkopfpatienten in einem Behandlungsparadigma, das das klinische Ansprechen auf einen einzigen Induktionschemotherapiezyklus nutzt, um Patienten für entweder zwei weitere Induktionszyklen gefolgt von einer gleichzeitigen Cisplatin-Bestrahlung oder einer Operation auszuwählen.

Sekundär Zur Bestimmung der Überlebensrate in einem Behandlungsparadigma, das das klinische Ansprechen auf einen einzelnen Induktions-Chemotherapiezyklus nutzt, um Patienten entweder für eine gleichzeitige Cisplatin-Bestrahlung oder einen chirurgischen Eingriff einschließlich einer organerhaltenden partiellen Laryngektomie (falls möglich) im Vergleich zu historischen Kontrollen auszuwählen.

Um festzustellen, ob die Anwendung von drei Zyklen einer Induktionschemotherapie die Rate von Fernmetastasen in fortgeschrittenen Fällen senkt; nämlich: positive Lymphknotenerkrankung und T4.

Bewertung der Lebensqualität (QOL) dieses Behandlungsparadigmas.

Bewertung der partiellen suprakrikoidalen Laryngektomie als Rettung für ein Versagen der Radiochemotherapie.

Vergleichen Sie die PET-Scan-Ergebnisse mit der pathologischen Probe des Kehlkopfes.

Bestimmung der Korrelation zwischen Änderungen in biologischen Markern wie EGFR-Abbau, EGFR-Mutation, p53-Überexpression, Bcl-XL-, Bcl-2-Expression und HPV, die in Tumorbiopsien beobachtet wurden, die kurz nach der Verabreichung von TPF entnommen wurden, im Vergleich zu Biopsien vor der Behandlung. Und verglichen mit denen, die bei der Beendigung der Behandlung bei Misserfolgen gefunden wurden.

Studiendesign

Chemotherapie/Bestrahlung/Operationsplan Tage #1–4: Die Patienten werden einer Induktionschemotherapie mit (TPF) Docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 und Cisplatin 100 mg/m2 am Tag 1 und 5-FU CI 750 mg/m2/24 Stunden unterzogen Tage 1-4. Siehe Abschnitt 7.2.

Tag #22: Die Patienten werden einer direkten Laryngoskopie mit Biopsie unterzogen, die Biopsie wird in 3 Tagen durchgeführt. Die Patienten werden außerdem innerhalb einer Woche (+/-) nach ihren perspektivischen Biopsien einem wiederholten CT-Scan des Halses unterzogen.

Patienten mit einem Ansprechen von < 50 % (NR) auf die Induktionschemotherapie werden, wenn möglich, einer suprakrikoiden partiellen Laryngektomie oder einer Laryngektomie mit anschließender RT unterzogen. Cisplatin wird der Bestrahlung von Patienten hinzugefügt, deren chirurgische Pathologie Hochrisikomerkmale aufweist (d. h. extrakapsuläre Ausbreitung, > 2 positive Lymphknoten, perineurale Invasion oder positive Ränder). Cisplatin wird nach Ermessen des verschreibenden Arztes wöchentlich mit 35 mg/m2 dosiert. Siehe Abschnitt 7.2 für Details zur Verschreibung von Cisplatin.

Ansprechende Patienten mit > 50 % Ansprechen werden in zwei Gruppen eingeteilt: Patienten mit N2-Erkrankung oder Stadium T4 erhalten zwei weitere Zyklen mit TPF-Induktion, andere werden direkt einer RT-Behandlung (Gesamtdosis 70 Gy) in Kombination mit wöchentlichem Cisplatin (35 mg/m2) unterzogen ). Diejenigen, die zwei weitere Chemotherapie-Zyklen erhalten, werden klinisch und durch CT-Scan beurteilt, wenn keine PD mit Chemo und RT fortfahren wird. Diejenigen mit PD werden operiert. Acht Wochen nach Abschluss der RT werden die Patienten einer erneuten direkten Laryngoskopie unterzogen und a PET-Scan. Die primäre Tumorstelle wird biopsiert. Halsknoten, die persistierende, klinisch verdächtige Knoten sind, einschließlich PET-positiver Knoten, werden biopsiert. Bei Patienten mit positiven Larynxbiopsien nach Radiochemotherapie wird nach Möglichkeit eine suprakrikoidale partielle Laryngektomie, andernfalls eine Laryngektomie durchgeführt. Wenn die Larynxbiopsie negativ ist, aber klinisch positive Halslymphknoten verbleiben, werden die Patienten einer Halsknotendissektion unterzogen.

Sobald die Patienten nach Radiochemotherapie und nodalen Halsdissektionen (falls erforderlich) krankheitsfrei sind, werden die Patienten im ersten Jahr alle 6 Wochen nachuntersucht, gefolgt von allen 3 Monaten im zweiten, alle 6 Monate zwischen 2 und 5 Jahren. Patienten, deren körperliche Untersuchung oder deren bildgebende Untersuchungen auf wiederkehrende Erkrankungen hindeuten, werden einer Biopsie unterzogen. Wenn positiv, werden sie sich einer Salvage-Laryngektomie unterziehen.

Chemotherapie mit Cisplatin, Docetaxel und 5-Fluorouracil (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 verabreicht als i.v. Infusion über eine Stunde am Tag #1.

Bei Verabreichung von Docetaxel erhalten alle Patienten Dexamethason 8 mg p.o. BID für 3 aufeinanderfolgende Tage, beginnend 1 Tag vor der Verabreichung von Docetaxel, oder 10-20 mg i.v. am Tag 1 vor der Behandlung mit Docetaxel.

Cisplatin: Cisplatin 100 mg/m2, verabreicht als i.v. Die Infusion dauert am Tag 1 nach Docetaxel über eine Stunde.

Vor der Verabreichung von Cisplatin ist ein aggressives antiemetisches Regime erforderlich, das aus einem Serotoninantagonisten, APREPITANT und einem Steroid besteht.

5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 750 mg/m2 in 0,9 % normaler Kochsalzlösung als 24-Stunden-Dauerinfusion, Tag Nr. 1-4. Die Infusion beginnt nach der Verabreichung von Cisplatin.

Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung

Eine sorgfältige Bewertung der Tumorausdehnung wird für den Primärtumor und die regionalen Knoten in festgelegten Intervallen separat aufgezeichnet. Diese basieren auf Laryngoskopien, die vor der Behandlung, Tag 21 nach Beginn der Induktionschemotherapie und 8 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie durchgeführt wurden. Es werden standardisierte Antwortkriterien verwendet. CT-Scans werden nach Ermessen des Arztes zur Ergänzung klinischer Untersuchungen verwendet.

7.4.2 Eine Biopsie aller hartnäckigen Halsknoten ist erforderlich, wenn die Bewertung 8 Wochen nach der Bestrahlung entweder klinisch oder radiologisch positiv ist. . Patienten, deren PET nach 8 Wochen eine CR zeigt, werden klinisch beobachtet.

Diagnostische CT-Scans und/oder PET-Scans werden vor geplanten Endoskopien zur Tumorbeurteilung angefertigt. Es wird eine Nachbehandlung durchgeführt.

Ambulante klinische Untersuchungen werden nach Abschluss der Strahlentherapie in Abständen von 6 Wochen während des Jahres 1 der Nachsorge, alle 3 Monate während des Jahres 2 der Nachsorge und alle 6 Monate während des Jahres 3 der Nachsorge durchgeführt. 8 Translationale Studien

Gewebeproben, die zum Zeitpunkt der Larynxbiopsien entnommen wurden, werden zur Analyse des histologischen Wachstumsmusters, der p53-Überexpression, der Bcl-XL-, Bcl-2-Expression, HPV, der EGFR-Expression, des phosphorylierten EGFR und der Stammzellenspiegel an Labors geschickt. Das Gewebe wird bei routinemäßigen Biopsien vor Beginn der Behandlung, nach Abschluss der Induktionschemotherapie und nach Bestrahlung gewonnen Folgende Techniken werden verwendet: Immunhistochemie, PCR und Western Blot.

10 Bewertungskriterien für Antworten:

Der Tumor des Patienten wird vom Chirurgen tätowiert, der dann das Produkt aus der längsten Primärtumordimension und seiner Senkrechten misst; Nach der Chemotherapie wird das Ausmaß des Tumors auf Ansprechen gemessen. Behandlungsentscheidungen (z. B. Operation vs. Chemo+RT) basieren auf dem Ansprechen des Tumors an der Primärstelle.

Das Ansprechen des Tumors auf Chemotherapie oder Radiochemotherapie wird klinisch von dem Chirurgen bestimmt, der die DL durchführt.

Radiologische Bildgebungsstudien werden in Verbindung mit der körperlichen Untersuchung verwendet, um das Ansprechen des Tumors auf Chemotherapie oder Radiochemotherapie zu bestimmen.

Klinische PR: Signifikante (>50 %) Reduktion des Produkts aus der längsten Primärtumordimension und ihrer Senkrechten im Vergleich zu klinischen (endoskopischen) Messungen vor der Behandlung oder bildgebenden Untersuchungen, falls erforderlich.

Non-Responder (< PR): 50 % oder weniger Reduktion des Produkts aus der längsten Primärtumordimension und ihrer Senkrechten im Vergleich zu einer klinischen (endoskopischen) Messung vor der Behandlung oder einer bildgebenden Studie, falls erforderlich.

Kriterien für den Abbruch der Behandlung

1. Inakzeptable Nebenwirkung(en).
2. Interkurrente Erkrankung, die eine weitere Verabreichung der Behandlung verhindert.
3. Patientenpräferenz.
4. Progressive Krankheit.
5. Lebensbedrohliche oder andere inakzeptable arzneimittelbedingte Toxizität.
6. Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Patienten, die den Patienten nach Einschätzung der Prüfärzte für eine weitere Behandlung ungeeignet machen.

Strahlentherapie

13.1. Allgemeine Überlegungen: Alle Patienten in dieser Studie erhalten entweder eine endgültige Strahlentherapie oder eine postoperative Bestrahlung. Bei den Patienten, bei denen eine PR zur Induktionstherapie bei wiederholter DL festgestellt wurde, wird eine endgültige Strahlentherapie mit Cisplatin begonnen. Die postoperative Bestrahlung sollte beginnen, sobald eine ausreichende Heilung festgestellt wurde. In der Regel erfolgt dies innerhalb von drei bis vier Wochen nach dem chirurgischen Eingriff, muss jedoch spätestens nach sechs Wochen beginnen.

13.2 Bestrahlungsfelder: Die Behandlungsvolumina werden individuell für jeden Patienten je nach Ausmaß der Erkrankung festgelegt. Tumorvolumina werden auf den Planungs-CT-Scans mit Hilfe von Prä-Chemotherapie-CT und, falls vorhanden, PET-Scans umrissen, um eine adäquate Bestrahlung des Prä-Chemotherapie-Tumorvolumens sicherzustellen. Die Behandlungstechniken zielen auf eine adäquate Bestrahlung der klinischen und subklinischen Erkrankung ab. Die Therapieziele mit Angabe der beabsichtigten Dosen für den Primärtumor und die Lymphknotenmetastasen sowie die beabsichtigten Dosen für jedes adjuvant behandelte Lymphknotenniveau werden in der Therapietabelle aufgeführt. Eine CT-basierte Darstellung der Isodosen wird aufgezeichnet, um beurteilen zu können, ob die beabsichtigten (verordneten) Isodosen die Ziele ausreichend abdecken.

Dosen:

Bestrahlung mit Chemotherapie: Tumordosen werden in Gy ausgedrückt. Die verschriebenen Dosen sollten die Zielwerte umfassen. Es werden Behandlungspläne erstellt, die eine angemessene Abdeckung des Zielvolumens nachweisen. Die Dosis über das Zielvolumen sollte um nicht mehr als +/- 10 % der verschriebenen Dosis variieren. Die Behandlung wird entweder mit IMRT-Planung oder 3D durchgeführt. Die Behandlung erfolgt einmal täglich, fünf Tage pro Woche, zwei Gy pro Fraktion bis zur groben Erkrankung und 1,6–2,0 Gy pro Bruchteil einer subklinischen Erkrankung. Die Gesamtbruttodosis beträgt 70 Gy und die subklinische Krankheitsdosis 50-60 Gy.

Postoperative Strahlentherapie: Der Patient wird mit konventioneller Fraktionierung, 1,8–2,0, behandelt Gy pro Fraktion und fünf Fraktionen pro Woche in einem kontinuierlichen Kurs. Die Dosis für das Tumorbett und die Lymphknoten beträgt 56–64 Gy, abhängig vom Vorhandensein einer extranodalen Ausdehnung oder dem Vorhandensein enger Operationsränder. Patienten mit starker Resterkrankung oder positiven Resektionsrändern erhalten insgesamt 66–70 Gy an den Stellen der Resterkrankung.

Rettungsoperation

Das Ausmaß der Rettungsoperation für den Primärtumor oder die regionalen Lymphknoten wird durch das Ausmaß der Erkrankung bestimmt.

Bei geplanten Tumoruntersuchungen oder immer dann, wenn eine Progression oder ein Rezidiv des Tumors durch adäquate Biopsien von Bereichen nachgewiesen wird, die klinisch verdächtig für eine Tumorbeteiligung sind, kann eine Bergungsoperation erforderlich sein.

Primärer Standort: Das Ausmaß der Operation variiert zwischen totaler Laryngektomie und suprakrikoidaler subtotaler Laryngektomie gemäß den angegebenen Ein- und Ausschlusskriterien).

Hals: Bilaterale selektive Halsdissektionen werden in Verbindung mit einer Salvage-Total-Laryngektomie für jeden Patienten durchgeführt, der anfänglich N0 im Hals aufweist. Eine ipsilaterale modifizierte radikale oder radikale Halsdissektion ist für jeden Patienten erforderlich, der anfänglich im N+-Stadium war und bei dem Krebs in diesem Hals erneut auftritt oder anhält. 8 Wochen nach der Bestrahlung ist bei jedem Patienten mit einem initialen Staging-Halsknoten von > 3 cm Größe, der PET-positiv ist oder bei dem eine durch Biopsie nachgewiesene tastbare Halserkrankung vorliegt, nur eine Neck-Dissektion ohne Laryngektomie erforderlich. 14.5

Einverständniserklärung

Alle Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Larynx im Stadium III und IV, die Kandidaten für eine chirurgische Resektion sind, werden auf die Teilnahme an dieser Studie untersucht.

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Meldung potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Definitionen

Ein unerwünschtes Ereignis ist jede neue, unerwünschte medizinische Erfahrung oder Änderung eines bestehenden Zustands, die während oder nach der Behandlung auftritt, unabhängig davon, ob sie als produktbezogen angesehen wird oder nicht.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das

Weist auf eine erhebliche Gefahr oder Nebenwirkung hin, die:

1. Führt zum Tod.
2. ist lebensbedrohlich (setzt den Patienten einem unmittelbaren Todesrisiko aus).
3. einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordert oder verlängert.