Induction Docétaxel/Cisplatine/5-fluorouracile (TPF) comme sélecteur pour la chimioradiothérapie (RT) versus laryngectomie partielle dans le cancer du larynx avancé

Le traitement optimal des patients atteints d'un cancer du larynx reste controversé. Les options de traitement standard incluent la laryngectomie avec ou sans radiothérapie (RT) et la radiothérapie seule avec sauvetage chirurgical (RTSS).

En raison de la morbidité fonctionnelle importante associée à la laryngectomie, le programme d'études coopératives du Department of Veterans Affair a réalisé une étude prospective randomisée de 332 patients comparant une nouvelle stratégie de traitement de préservation des organes à la laryngectomie conventionnelle et à la radiothérapie. Le bras de traitement expérimental impliquait trois cycles de chimiothérapie néoadjuvante suivis d'une radiothérapie définitive chez les patients qui avaient une réponse tumorale clinique partielle (> 50 %). Les résultats finaux de cette étude ont démontré des taux de survie comparables à 2, 3, 4 et 10 ans entre les groupes de traitement, avec une préservation laryngée réussie chez 66 % des patients survivants randomisés pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante.

Cette étude a conduit à une réévaluation radicale de l'approche thérapeutique des patients atteints d'un cancer avancé du larynx et de l'hypopharynx, qui doivent faire face à une laryngectomie totale. Sur la base de ces résultats, la deuxième approche a été conçue et testée dans une étude de phase II à l'Université du Michigan. Dans cette étude, 97 patients ont été traités avec un cycle de chimiothérapie d'induction. Soixante-quinze pour cent avaient une réduction > 50 % de la tumeur et ont été traités par chimio-RT (cisplatine 100 mg/m2 x 3 cycles), et 25 % étaient des non-répondeurs qui ont subi une laryngectomie totale suivie d'une RT. Le taux de survie global à 3 ans était de 85 % et le taux de préservation du larynx était de 70 %. Cette étude a inclus plus de 30 % de patients atteints d'une maladie de stade avancé 4, mais n'a pas évalué spécifiquement leur résultat et n'a donc pas abordé directement le rôle de la préservation des organes dans la maladie avancée, qui est considérée comme une question controversée dans la littérature sur la tête et le cou.

Dans cette étude, tous les patients (25 %) qui n'ont pas répondu à la chimiothérapie initiale ont été orientés vers une laryngectomie totale et, par conséquent, 30 % des patients ont finalement subi une laryngectomie totale. Dernièrement, plusieurs séries suggèrent l'option d'une laryngectomie partielle comme alternative à la laryngectomie comme traitement initial du cancer du larynx avancé, dans les cas où le cartilage cricoïde et les aryténoïdes ne sont pas impliqués. échec, et donc si elle est effectuée dans les bonnes indications peut améliorer le pourcentage de patients sans laryngectomie totale sans compromettre la survie. Cela se répercutera bien sûr sur la qualité de vie. Il a été suggéré récemment que l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction agressive pourrait améliorer les résultats. La combinaison de Taxotere avec le cisplatine et le 5-fluorouracile s'est avérée plus efficace que le cisplatine standard et le 5-fluorouracile sans élévation des effets secondaires. Il a été suggéré que les trois cycles de chimiothérapie d'induction pourraient réduire le taux de métastases à distance qui est élevé dans la maladie avancée

Objectifs

Primaire

Déterminer le taux de préservation du larynx dans un paradigme de traitement qui utilise la réponse clinique à un seul cycle de chimiothérapie d'induction pour sélectionner les patients pour une radiothérapie concomitante au cisplatine ou une intervention chirurgicale (si possible une laryngectomie partielle préservant l'organe) par rapport aux témoins historiques. Déterminer le taux de survie chez les patients laryngés T4 dans un paradigme de traitement qui utilise la réponse clinique à un seul cycle de chimiothérapie d'induction pour sélectionner les patients pour deux cycles supplémentaires d'induction suivis d'une radiothérapie au cisplatine ou d'une intervention chirurgicale.

Secondaire Déterminer le taux de survie dans un paradigme de traitement qui utilise la réponse clinique à un seul cycle de chimiothérapie d'induction pour sélectionner les patients pour une radiothérapie concomitante au cisplatine ou une intervention chirurgicale, y compris une laryngectomie partielle préservant les organes (si possible) par rapport aux témoins historiques.

Déterminer si l'utilisation de trois cycles de chimiothérapie d'induction réduit le taux de métastases à distance dans les cas avancés ; à savoir : atteinte ganglionnaire positive et T4.

Évaluer la qualité de vie (QOL) de ce paradigme de traitement.

Évaluer la laryngectomie supracricoïdienne partielle comme solution de sauvetage à l'échec de la chimioradiothérapie.

comparer les résultats de la TEP avec l'échantillon pathologique du larynx.

Déterminer la corrélation entre les changements dans les marqueurs biologiques tels que la dégradation de l'EGFR, la mutation de l'EGFR, la surexpression de p53, l'expression de Bcl-XL, Bcl-2 et le VPH observés dans les biopsies tumorales prises peu de temps après l'administration de TPF, par rapport aux biopsies avant traitement. Et par rapport à ceux constatés en fin de traitement en cas d'échecs.

Étudier le design

Calendrier de chimiothérapie/radiothérapie/chirurgie Jours 1 à 4 : les patients subiront une chimiothérapie d'induction avec (TPF) docétaxel (Taxotere) 75 mg/m2 et cisplatine 100 mg/m2 le jour 1, et 5-FU CI 750 mg/m2/24 heures jours 1-4. Voir rubrique 7.2.

Jour #22 : Les patients subiront une laryngoscopie directe avec biopsie, la biopsie sera effectuée dans les 3 jours. Les patients subiront également une nouvelle tomodensitométrie du cou dans la semaine (+/-) de leurs biopsies en perspective.

Le patient avec une réponse < 50 % (NR) à la chimiothérapie d'induction subira une laryngectomie partielle supracricoïdienne de rattrapage si possible ou une laryngectomie suivie d'une radiothérapie. Le cisplatine sera ajouté à la radiothérapie pour les patients dont la pathologie chirurgicale révèle des caractéristiques à haut risque (c.-à-d. propagation extracapsulaire, > 2 ganglions lymphatiques positifs, invasion périneurale ou marges positives). Le cisplatine sera dosé à 35 mg/m2 par semaine à la discrétion du médecin prescripteur. Voir rubrique 7.2 pour les détails de prescription du cisplatine.

Les patients répondeurs avec une réponse > 50 % seront divisés en deux groupes ceux qui ont la maladie N2 ou le stade T4 subiront deux cycles supplémentaires avec induction TPF les autres subiront directement un traitement par RT (dose totale 70 Gy) en association avec du cisplatine hebdomadaire (35 mg/m2 ).Ceux qui reçoivent deux autres cours de chimiothérapie seront évalués cliniquement et par tomodensitométrie si aucun PD ne continuera la chimio et la RT, ceux avec PD subiront une intervention chirurgicale Huit semaines après la fin de la RT, les patients subiront une laryngoscopie directe répétée et un TEP-scan. Le site de la tumeur primaire sera biopsié. Les ganglions cervicaux qui sont des ganglions persistants et cliniquement suspects, y compris les ganglions positifs à la TEP, seront biopsiés. Les patients ayant des biopsies laryngées positives après chimioradiothérapie subiront une chirurgie de rattrapage si possible une laryngectomie partielle supracricoïdienne, sinon une laryngectomie. Si la biopsie laryngée est négative mais qu'il reste des ganglions lymphatiques du cou cliniquement positifs, les patients subiront une dissection ganglionnaire du cou.

Une fois que les patients sont guéris après la chimioradiothérapie et les dissections ganglionnaires du cou (si nécessaire), les patients seront suivis toutes les 6 semaines la première année, puis tous les 3 mois la seconde, tous les 6 mois entre 2 et 5 ans. Les patients dont l'examen physique ou dont les études d'imagerie sont préoccupantes pour une maladie récurrente subiront une biopsie. S'ils sont positifs, ils subiront une laryngectomie de sauvetage.

Chimiothérapie avec cisplatine, docétaxel et 5-fluorouracile (TPF)

Docétaxel (Taxotere) : Docétaxel 75 mg/m2 administré par voie i.v. perfusion sur une heure le jour #1.

Avec l'administration de docétaxel, tous les patients recevront de la dexaméthasone 8 mg PO BID pendant 3 jours consécutifs, en commençant 1 jour avant l'administration de docétaxel, ou 10-20 mg IV le jour 1 avant le traitement par docétaxel.

Cisplatine : Cisplatine 100 mg/m2, administré par voie i.v. la perfusion durera plus d'une heure le jour #1 suivant le docétaxel.

Un traitement antiémétique agressif est nécessaire avant l'administration de cisplatine, composé d'un antagoniste de la sérotonine, APREPITANT et d'un stéroïde.

5-Fluorouracil : 5-Fluorouracil 750 mg/m2 dans une solution saline normale à 0,9 % en perfusion continue de 24 heures, jour #1-4. La perfusion commencera après l'administration de cisplatine.

Évaluation de la réponse au traitement

Une évaluation minutieuse de l'étendue de la tumeur sera enregistrée séparément pour la tumeur primaire et les nœuds régionaux à des intervalles spécifiés. Celles-ci seront basées sur des laryngoscopies réalisées avant le traitement, 21 jours après le début de la chimiothérapie d'induction et 8 semaines après la fin de la chimioradiothérapie. Des critères de réponse normalisés seront utilisés. Les tomodensitogrammes seront utilisés à la discrétion du clinicien pour compléter les examens cliniques.

7.4.2 Une biopsie de tous les ganglions cervicaux persistants est nécessaire si, à la 8e semaine, l'évaluation post-radique est cliniquement ou radiologiquement positive. . Les patients dont la TEP montre une RC à 8 semaines seront soumis à une observation clinique.

Des tomodensitogrammes et/ou des TEP diagnostiques seront obtenus avant les endoscopies prévues pour l'évaluation de la tumeur. Un examen post-traitement sera effectué.

Des examens cliniques ambulatoires seront effectués à la fin de la radiothérapie, à intervalles de 6 semaines au cours de la 1re année de suivi, tous les 3 mois au cours de la 2e année de suivi et tous les 6 mois au cours de la 3e année de suivi. 8 Études translationnelles

Les échantillons de tissus obtenus au moment des biopsies laryngées seront envoyés aux laboratoires pour analyse du schéma de croissance histologique, de la surexpression de p53, de l'expression de Bcl-XL, de Bcl-2, du VPH, de l'expression de l'EGFR, de l'EGFR phosphorylé et des niveaux de cellules souches. Le tissu sera obtenu lors de biopsies de routine avant le début du traitement, après la fin de la chimiothérapie d'induction et après la radiothérapie. les techniques suivantes seront utilisées : Immunohistochimie, PCR et Western blot.

10 Critères d'évaluation des réponses :

La tumeur du patient sera tatouée par le chirurgien, qui mesurera alors le produit de la dimension la plus longue de la tumeur primitive par sa perpendiculaire ; après la chimiothérapie, l'étendue de la tumeur sera mesurée pour la réponse. Les décisions de traitement (c.-à-d. chirurgie vs Chimio+RT) sont basés sur la réponse de la tumeur au niveau du site primitif.

Les réponses tumorales à la chimiothérapie ou à la chimioradiothérapie seront déterminées cliniquement par le chirurgien effectuant le DL.

Des études d'imagerie radiologique seront utilisées conjointement avec l'examen physique pour déterminer la réponse tumorale à la chimiothérapie ou à la chimioradiothérapie.

RP clinique : réduction significative (> 50 %) du produit de la plus longue dimension de la tumeur primaire et de sa perpendiculaire par rapport aux mesures cliniques (endoscopiques) avant le traitement ou à l'étude d'imagerie si nécessaire.

Non-répondeurs (< PR) : une réduction de 50 % ou moins du produit de la plus longue dimension de la tumeur primaire et de sa perpendiculaire par rapport à la mesure clinique (endoscopique) avant le traitement ou à l'étude d'imagerie si nécessaire.

Critères d'arrêt du traitement

1. Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s).
2. Maladie intercurrente, qui empêche la poursuite de l'administration du traitement.
3. Préférence du patient.
4. Une maladie progressive.
5. Danger de mort ou autre toxicité inacceptable liée au médicament.
6. Changements généraux ou spécifiques dans l'état du patient qui rendent le patient inacceptable pour un traitement ultérieur selon le jugement des enquêteurs.

Radiothérapie

13.1. Considérations générales : Tous les patients de cette étude recevront soit une radiothérapie définitive, soit une irradiation postopératoire. Pour les patients présentant une RP au traitement d'induction lors d'un DL répété, une radiothérapie définitive au cisplatine commencera. La radiothérapie postopératoire doit commencer dès que la cicatrisation adéquate a été établie. Habituellement, cela se fera dans les trois à quatre semaines suivant l'intervention chirurgicale, mais doit commencer dans les six semaines.

13.2 Champs de rayonnement : Les volumes de traitement seront individuels pour chaque patient en fonction de l'étendue de la maladie. Les volumes tumoraux seront indiqués sur les tomodensitogrammes de planification à l'aide de tomodensitogrammes pré-chimiothérapie et, le cas échéant, de TEP, afin d'assurer une irradiation adéquate du volume tumoral pré-chimiothérapie. Les techniques de traitement viseront une irradiation adéquate de la maladie clinique et sous-clinique. Les objectifs thérapeutiques, spécifiant les doses prévues pour la tumeur primaire et les métastases ganglionnaires, et les doses prévues pour chaque niveau de ganglion lymphatique traité de manière adjuvante, seront détaillés dans le tableau thérapeutique. Un affichage CT des isodoses sera enregistré, de sorte qu'il sera possible d'évaluer si les isodoses prévues (prescrites) couvrent les cibles de manière adéquate.

Dosage :

Radiothérapie avec chimiothérapie : Les doses tumorales seront exprimées en Gy. Les doses prescrites doivent englober les objectifs. Des plans de traitement seront générés démontrant une couverture adéquate du volume cible. La dose sur le volume cible ne doit pas varier de plus de +/- 10 % de la dose prescrite. Le traitement sera administré soit en utilisant la planification IMRT, soit en 3D. Le traitement sera administré une fois par jour, cinq jours par semaine, deux Gy par fraction jusqu'à la maladie grave et 1,6-2,0 Gy par fraction à la maladie subclinique. La dose brute totale sera de 70 Gy et la dose de maladie subclinique sera de 50 à 60 Gy.

Radiothérapie post-opératoire : le patient sera traité avec un fractionnement conventionnel, 1,8-2,0 Gy par fraction, et cinq fractions par semaine en cours continu. La dose au lit tumoral et aux ganglions lymphatiques sera de 56 à 64 Gy, en fonction de l'existence d'une extension extraganglionnaire ou de l'existence de marges chirurgicales étroites. Les patients présentant une maladie résiduelle grossière ou des marges de résection positives recevront un total de 66 à 70 Gy sur les sites de la maladie résiduelle.

Chirurgie de récupération

L'étendue de la chirurgie de rattrapage pour la tumeur primaire ou les ganglions régionaux est dictée par l'étendue de la maladie.

Une chirurgie de sauvetage peut être nécessaire au moment des évaluations tumorales programmées ou à chaque fois que la progression ou la récidive de la tumeur est démontrée par des biopsies adéquates des zones cliniquement suspectes d'implication tumorale.

Site principal : l'étendue de la chirurgie variera entre la laryngectomie totale et la laryngectomie subtotale supracricoïdienne conformément aux critères d'inclusion et d'exclusion spécifiés).

Cou : Des dissections sélectives bilatérales du cou seront réalisées en conjonction avec une laryngectomie totale de sauvetage pour tout patient initialement classé N0 dans le cou. Une dissection radicale ou radicale du cou homolatérale modifiée est nécessaire pour tout patient initialement classé N+ qui récidive ou persiste avec un cancer dans ce cou. À 8 semaines après la radiothérapie, une dissection du cou seule sans laryngectomie est requise pour tout patient présentant un ganglion cervical de stadification initiale > 3 cm qui est TEP positif ou avec une maladie palpable du cou prouvée par biopsie. 14.5

Consentement éclairé

Tous les patients atteints d'un carcinome épidermoïde du larynx de stade III et IV qui sont candidats à une résection chirurgicale seront sélectionnés pour participer à cette étude.

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Signalement des événements indésirables potentiellement graves

Définitions

Un événement indésirable est une nouvelle expérience médicale indésirable ou un changement d'une condition existante qui survient pendant ou après le traitement, qu'il soit ou non considéré comme lié au produit.

Un événement indésirable grave est tout événement médical fâcheux qui

Suggère un danger ou un effet secondaire important qui :

1. Résultats dans la mort.
2. Met la vie en danger (place le patient en danger immédiat de mort).
3. nécessite ou prolonge une hospitalisation. Est invalidante ou incapacitante.