Inducción de docetaxel/cisplatino/5-fluorouracilo (TPF) como selector de quimioterapia y radioterapia (RT) frente a laringectomía parcial en el cáncer de laringe avanzado

El tratamiento óptimo de los pacientes con cáncer de laringe sigue siendo controvertido. Las opciones de tratamiento estándar incluyen laringectomía con o sin radiación (RT) y radiación sola con rescate quirúrgico (RTSS).

Debido a la significativa morbilidad funcional asociada con la laringectomía, el Programa de Estudios Cooperativos del Departamento de Asuntos de Veteranos completó un estudio prospectivo aleatorizado de 332 pacientes que comparó una nueva estrategia de tratamiento de preservación de órganos con la laringectomía convencional y la radiación. El brazo de tratamiento experimental involucró tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante seguida de radiación definitiva entre pacientes que tuvieron una respuesta tumoral clínica parcial (>50%). Los resultados finales de este estudio demostraron tasas de supervivencia comparables a los 2, 3, 4 y 10 años entre los grupos de tratamiento, con preservación laríngea exitosa en el 66 % de los pacientes supervivientes aleatorizados para recibir quimioterapia neoadyuvante.

Este estudio condujo a una reevaluación espectacular del enfoque de tratamiento para pacientes con cáncer de laringe e hipofaringe avanzado, que se enfrentan a una laringectomía total. Con base en estos resultados, se diseñó y probó el segundo enfoque en un estudio de fase II en la Universidad de Michigan. En este estudio, 97 pacientes fueron tratados con un ciclo de quimioterapia de inducción. El setenta y cinco por ciento tuvo una reducción del tumor > 50 % y fueron tratados con quimioterapia-RT (cisplatino 100 mg/m2 x 3 ciclos), y el 25 % no respondieron y se sometieron a laringectomía total seguida de RT. La tasa de supervivencia general a los 3 años fue del 85 % y la tasa de conservación de la laringe fue del 70 %. Este estudio incluyó más del 30 por ciento de pacientes con enfermedad avanzada en estadio 4, sin embargo, no evaluó específicamente el resultado y, por lo tanto, no abordó directamente el papel de la preservación de órganos en la enfermedad avanzada, que se considera un tema controvertido en la literatura de cabeza y cuello.

En este estudio todos los pacientes (25 %) que no respondieron a la quimioterapia inicial fueron derivados a laringectomía total y por tanto hubo un 30 % de pacientes que finalmente fueron sometidos a laringectomía total. Últimamente varias series plantean la opción de la laringectomía parcial como alternativa a la total laringectomía como tratamiento inicial para el cáncer de laringe avanzado, en los casos en los que el cartílago cricoides y los aritenoides no están involucrados. fracaso, y por lo tanto, si se realiza en las indicaciones correctas, puede mejorar el porcentaje de pacientes libres de laringectomía total sin comprometer la supervivencia. Por supuesto, esto se reflejará en la calidad de vida. Últimamente se ha sugerido que el uso de quimioterapia de inducción agresiva puede mejorar el resultado. Se ha demostrado que la combinación de Taxotere con cisplatino y 5-fluorouracilo es más eficaz que el cisplatino estándar y el 5-fluorouracilo sin aumentar los efectos secundarios. Se ha sugerido que los tres ciclos de quimioterapia de inducción pueden reducir la tasa de metástasis a distancia. que es alto en la enfermedad avanzada

Objetivos

Primario

Determinar la tasa de preservación laríngea en un paradigma de tratamiento que utiliza la respuesta clínica a un ciclo único de quimioterapia de inducción para seleccionar pacientes para radiación con cisplatino o cirugía concurrentes (si es posible, laringectomía parcial con preservación del órgano) en comparación con controles históricos Determinar la tasa de supervivencia entre pacientes laríngeos T4 en un paradigma de tratamiento que utiliza la respuesta clínica a un solo ciclo de quimioterapia de inducción para seleccionar pacientes para dos ciclos más de inducción seguidos de radiación con cisplatino o cirugía concurrentes.

Secundario Determinar la tasa de supervivencia en un paradigma de tratamiento que utiliza la respuesta clínica a un ciclo único de quimioterapia de inducción para seleccionar pacientes para radiación con cisplatino simultánea o cirugía, incluida la laringectomía parcial con preservación del órgano (si es posible), en comparación con controles históricos.

Determinar si el uso de tres ciclos de quimioterapia de inducción reduce la tasa de metástasis a distancia en casos avanzados; a saber: enfermedad ganglionar positiva y T4.

Evaluar la calidad de vida (QOL) de este paradigma de tratamiento.

Evaluar la laringectomía supracricoidea parcial como rescate al fracaso de la quimiorradioterapia.

compare los resultados de la exploración PET con la muestra patológica de la laringe.

Determinar la correlación entre los cambios en los marcadores biológicos, como la degradación de EGFR, la mutación de EGFR, la sobreexpresión de p53, la expresión de Bcl-XL, Bcl-2 y el VPH observados en biopsias tumorales tomadas poco después de la administración de TPF, en comparación con las biopsias previas al tratamiento. Y en comparación con los encontrados en la finalización del tratamiento en casos de fracasos.

Diseño del estudio

Calendario de quimioterapia/radiación/cirugía Días 1 a 4: los pacientes se someterán a quimioterapia de inducción con (TPF) docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 y cisplatino 100 mg/m2 el día 1 y 5-FU IC 750 mg/m2/24 horas días 1-4. Consulte la sección 7.2.

Día #22: Los pacientes se someterán a una laringoscopia directa con biopsia, la biopsia se realizará en 3 días. Los pacientes también se someterán a una nueva tomografía computarizada del cuello dentro de una semana (+/-) de sus biopsias prospectivas.

Los pacientes con una respuesta (NR) < 50 % a la quimioterapia de inducción se someterán a una laringectomía parcial supracricoidea de rescate si es posible o una laringectomía seguida de RT. Se agregará cisplatino a la radiación para pacientes cuya patología quirúrgica revele características de alto riesgo (es decir, diseminación extracapsular, > 2 ganglios linfáticos positivos, invasión perineural o márgenes positivos). El cisplatino se dosificará en dosis de 35 mg/m2 semanales a discreción del médico que lo prescribe. Consulte la sección 7.2 para ver los detalles de prescripción de cisplatino.

Los pacientes que respondan con > 50% de respuesta se dividirán en dos grupos aquellos con enfermedad N2 o estadio T4 se someterán a dos ciclos más con TPF de inducción los demás se someterán directamente a tratamiento con RT (dosis total 70 Gy) en combinación con cisplatino semanal (35 mg/m2 ). Aquellos que reciban dos ciclos más de quimioterapia serán evaluados clínicamente y por tomografía computarizada si no hay EP continuarán con quimioterapia y RT, aquellos con EP se someterán a cirugía Ocho semanas después de completar la RT, los pacientes se someterán a una laringoscopia directa repetida y una Escaneo de mascotas. Se realizará una biopsia del sitio del tumor primario. Se realizará una biopsia de los ganglios linfáticos del cuello que sean persistentes y clínicamente sospechosos, incluidos los ganglios positivos por PET. Los pacientes con biopsias laríngeas positivas después de la quimiorradioterapia se someterán a una cirugía de rescate, si es posible, a una laringectomía parcial supracricoidea; de lo contrario, a una laringectomía. Si la biopsia laríngea es negativa pero quedan ganglios linfáticos del cuello clínicamente positivos, los pacientes se someterán a una disección de los ganglios del cuello.

Una vez que los pacientes estén libres de enfermedad después de la quimiorradiación y las disecciones del cuello ganglionar (si es necesario), se realizará un seguimiento de los pacientes cada 6 semanas en el primer año, luego cada 3 meses en el segundo, cada 6 meses entre 2 y 5 años. Los pacientes cuyo examen físico o cuyos estudios de imágenes sean preocupantes para la enfermedad recurrente se someterán a una biopsia. Si es positivo, se someterá a una laringectomía de rescate.

Quimioterapia con cisplatino, docetaxel y 5-fluorouracilo (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 administrado como i.v. infusión durante una hora en el día #1.

Con la administración de docetaxel, todos los pacientes recibirán dexametasona 8 mg PO BID durante 3 días consecutivos, comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, o 10-20 mg IV el día 1 antes del tratamiento con docetaxel.

Cisplatino: Cisplatino 100 mg/m2, administrado como i.v. la infusión durará una hora el día n.º 1 después de docetaxel.

Se requiere un régimen antiemético agresivo antes de la administración de cisplatino, que consiste en un antagonista de la serotonina, APREPITANT y un esteroide.

5-Fluorouracilo: 5-Fluorouracilo 750 mg/m2 en solución salina normal al 0,9 % como una infusión continua de 24 horas, día #1-4. La infusión comenzará después de la administración de cisplatino.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La evaluación cuidadosa de la extensión del tumor se registrará por separado para el tumor primario y los ganglios regionales a intervalos específicos. Estos se basarán en laringoscopias realizadas antes del tratamiento, el día 21 después del inicio de la quimioterapia de inducción y 8 semanas después de completar la quimiorradioterapia. Se utilizarán criterios de respuesta estandarizados. Las tomografías computarizadas se utilizarán a discreción del médico para complementar los exámenes clínicos.

7.4.2 Se requiere una biopsia de los ganglios persistentes del cuello si, a las 8 semanas después de la radiación, la evaluación es clínica o radiológicamente positiva. . Los pacientes cuyo PET muestre una RC a las 8 semanas posteriores se someterán a observación clínica.

Se obtendrán tomografías computarizadas y/o tomografías por emisión de positrones (PET) de diagnóstico antes de las endoscopias programadas para la evaluación del tumor. Se realizará un ct después del tratamiento.

Los exámenes clínicos ambulatorios se realizarán al finalizar la radioterapia, a intervalos de 6 semanas durante el año 1 de seguimiento, cada 3 meses durante el año 2 de seguimiento y cada 6 meses durante el año 3 de seguimiento. 8 Estudios Traslacionales

Las muestras de tejido obtenidas en el momento de las biopsias laríngeas se enviarán a laboratorios para el análisis del patrón de crecimiento histológico, sobreexpresión de p53, Bcl-XL, expresión de Bcl-2, VPH, expresión de EGFR, EGFR fosforilado y niveles de células madre. El tejido se obtendrá durante las biopsias de rutina antes del comienzo del tratamiento, después de completar la quimioterapia de inducción y después de la radiación. Se utilizarán las siguientes técnicas: Inmunohistoquímica, PCR y Western blot.

10 Criterios de evaluación de la respuesta:

El tumor del paciente será tatuado por el cirujano, quien luego medirá el producto de la dimensión más larga del tumor primario y su perpendicular; después de la quimioterapia, se medirá la extensión del tumor para determinar la respuesta. Decisiones de tratamiento (es decir, cirugía versus Quimio+RT) se basan en la respuesta del tumor en el sitio primario.

Las respuestas tumorales a la quimioterapia o quimiorradiación serán determinadas clínicamente por el cirujano que realiza la DL.

Los estudios de imágenes radiológicas se utilizarán junto con el examen físico para determinar la respuesta del tumor a la quimioterapia o la quimiorradiación.

RP clínica: Reducción significativa (>50 %) en el producto de la dimensión más larga del tumor primario y su perpendicular en comparación con las mediciones clínicas (endoscópicas) previas al tratamiento o el estudio de imágenes, según sea necesario.

No respondedores (< PR): una reducción del 50 % o menos en el producto de la dimensión más larga del tumor primario y su perpendicular en comparación con la medición clínica (endoscópica) previa al tratamiento o el estudio de imágenes, según sea necesario.

Criterios para la Interrupción del Tratamiento

1. Evento(s) adverso(s) inaceptable(s).
2. Enfermedad intercurrente, que impide la administración posterior del tratamiento.
3. Preferencia del paciente.
4. Enfermedad progresiva.
5. Toxicidad potencialmente mortal u otra toxicidad inaceptable relacionada con el fármaco.
6. Cambios generales o específicos en el estado del paciente que, a juicio de los investigadores, lo hacen inaceptable para recibir tratamiento adicional.

Radioterapia

13.1. Consideraciones generales: Todos los pacientes de este estudio recibirán radioterapia definitiva o irradiación posoperatoria. Para aquellos pacientes que presenten una RP a la terapia de inducción en la repetición de la DL, se iniciará la radioterapia definitiva con Cisplatino. La radiación posoperatoria debe comenzar tan pronto como se haya establecido una cicatrización adecuada. Por lo general, esto será dentro de las tres o cuatro semanas posteriores al procedimiento quirúrgico, pero debe comenzar a las seis semanas.

13.2 Campos de radiación: Los volúmenes de tratamiento serán individuales para cada paciente dependiendo de la extensión de la enfermedad. Los volúmenes de los tumores se delinearán en las tomografías computarizadas de planificación con la ayuda de tomografías computarizadas previas a la quimioterapia y, si están disponibles, tomografías por emisión de positrones, para asegurar una irradiación adecuada del volumen tumoral previo a la quimioterapia. Las técnicas de tratamiento tendrán como objetivo la irradiación adecuada de la enfermedad clínica y subclínica. Los objetivos de la terapia, que especifican las dosis previstas para el tumor primario y las metástasis en los ganglios linfáticos, y las dosis previstas para cada nivel de ganglio linfático tratado de forma adyuvante, se detallarán en el cuadro de terapia. Se registrará una visualización basada en TC de las isodosis, de modo que sea factible evaluar si las isodosis previstas (prescritas) cubren los objetivos adecuadamente.

Dosis:

Radiación con quimioterapia: Las dosis tumorales se expresarán en Gy. Las dosis prescritas deben abarcar los objetivos. Se generarán planes de tratamiento que demuestren una cobertura adecuada del volumen objetivo. La dosis en el volumen objetivo no debe variar en más de +/- 10 % de la dosis prescrita. El tratamiento se administrará utilizando la planificación IMRT o 3D. El tratamiento se administrará una vez al día, cinco días a la semana, dos Gy por fracción para la enfermedad macroscópica y 1,6-2,0 Gy por fracción a enfermedad subclínica. La dosis bruta total será de 70 Gy y la dosis de enfermedad subclínica será de 50-60 Gy.

Radioterapia postoperatoria: El paciente será tratado con fraccionamiento convencional, 1.8-2.0 Gy por fracción, y cinco fracciones por semana en un curso continuo. La dosis al lecho tumoral y ganglios linfáticos será de 56-64 Gy, dependiendo de la existencia de extensión extraganglionar o de la existencia de márgenes quirúrgicos estrechos. Los pacientes con enfermedad residual macroscópica o márgenes de resección positivos recibirán un total de 66 a 70 Gy en los sitios de enfermedad residual.

Cirugía de Salvamento

La extensión de la cirugía de rescate para el tumor primario o los ganglios regionales depende de la extensión de la enfermedad.

La cirugía de rescate puede ser necesaria en el momento de las evaluaciones programadas del tumor o en cualquier momento en que se demuestre la progresión o recurrencia del tumor mediante biopsias adecuadas de áreas clínicamente sospechosas de afectación tumoral.

Sitio primario: La extensión de la cirugía variará entre laringectomía total y laringectomía subtotal supracricoidea de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión especificados).

Cuello: se realizarán disecciones de cuello selectivas bilaterales junto con laringectomía total de rescate para cualquier paciente con etapa N0 inicial en el cuello. Se requiere una disección radical del cuello o radical modificada ipsilateral para cualquier paciente inicialmente en etapa N+ que recurra o persista con cáncer en ese cuello. Ocho semanas después de la radiación, se requiere disección del cuello sola sin laringectomía para cualquier paciente con ganglio del cuello de estadificación inicial > 3 cm de tamaño que sea positivo para PET o con enfermedad del cuello palpable comprobada por biopsia. 14.5

Consentimiento informado

Todos los pacientes con carcinoma de células escamosas de laringe en estadio III y IV que sean candidatos para la resección quirúrgica serán evaluados para participar en este estudio.

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Notificación de eventos adversos potencialmente graves

Definiciones

Un evento adverso es cualquier experiencia médica nueva e indeseable o Cambio de una condición existente que ocurre durante o después del tratamiento, ya sea que se considere o no relacionado con el producto.

Un evento adverso grave es cualquier evento médico adverso que

Sugiere un peligro significativo o un efecto secundario que:

1. Resultados en la muerte.
2. Pone en peligro la vida (pone al paciente en riesgo inmediato de muerte).
3. requiere o prolonga la hospitalización del paciente Es incapacitante o incapacitante.