Indukční docetaxel/cisplatina/5-fluorouracil (TPF) jako selektor pro chemoradiační terapii (RT) versus parciální laryngektomie u pokročilého karcinomu hrtanu

Optimální léčba pacientů s rakovinou hrtanu zůstává kontroverzní. Standardní možnosti léčby zahrnovaly laryngektomii s nebo bez záření (RT) a samotné záření s chirurgickou záchranou (RTSS).

Vzhledem k významné funkční morbiditě spojené s laryngektomií dokončil program kooperativních studií oddělení veteránů randomizovanou prospektivní studii 332 pacientů, která porovnávala novou strategii léčby zachování orgánů s konvenční laryngektomií a ozařováním. Experimentální léčebné rameno zahrnovalo tři cykly neoadjuvantní chemoterapie následované definitivním ozařováním u pacientů, kteří měli částečnou (>50 %) klinickou odpověď nádoru. Konečné výsledky této studie prokázaly srovnatelnou 2, 3, 4 a 10letou míru přežití mezi léčebnými skupinami, s úspěšnou konzervací hrtanu u 66 % přeživších pacientů randomizovaných k léčbě neoadjuvantní chemoterapií.

Tato studie vedla k dramatickému přehodnocení léčebného přístupu u pacientů s pokročilým karcinomem hrtanu a hypofaryngu, kteří čelí totální laryngektomii. Na základě těchto výsledků byl navržen a testován druhý přístup ve studii fáze II na University of Michigan. V této studii bylo 97 pacientů léčeno jedním cyklem indukční chemoterapie. Sedmdesát pět procent mělo > 50% redukci nádoru a bylo léčeno chemo-RT (cisplatina 100 mg/m2 x 3 cykly) a 25 % bylo non-respondérů, kteří podstoupili totální laryngektomii následovanou RT. Celková míra přežití po 3 letech byla 85 % a míra zachování hrtanu 70 %. Tato studie zahrnovala více než 30 procent pacientů s pokročilým stadiem 4 onemocnění, ale nehodnotila konkrétně jejich výsledek, a proto se přímo nezabývala úlohou zachování orgánů u pokročilého onemocnění, které je v literatuře hlavy a krku považováno za kontroverzní problém.

V této studii byli všichni pacienti (25 %), kteří nereagovali na úvodní chemoterapii, odesláni k totální laryngektomii, a proto bylo 30 % pacientů, kteří nakonec podstoupili totální laryngektomii. V poslední době několik sérií navrhuje možnost parciální laryngektomie jako alternativy k celkové laryngektomii laryngektomie jako počáteční léčba pokročilého karcinomu hrtanu, v případech, kdy nejsou postiženy kricoidy, chrupavka a arytenoidy. Supracrikoidní subtotální laryngektomie šetří alespoň jeden arytenoid a nabízí uchování orgánu a může být také provedena podle mnoha článků jako záchranná operace v případech ozáření selhání, a proto, pokud se provádí ve správných indikacích, může zlepšit procento pacientů bez celkové laryngektomie, aniž by bylo ohroženo přežití. To se samozřejmě odrazí na kvalitě života V poslední době se uvádí, že použití agresivní indukční chemoterapie může zlepšit výsledky. Ukázalo se, že kombinace Taxotere s cisplatinou a 5-fluorouracilem je účinnější než standardní cisplatina a 5-fluorouracil bez zvýšení nežádoucích účinků. Bylo navrženo, že tři cykly indukční chemoterapie mohou snížit výskyt vzdálených metastáz. který je vysoký u pokročilého onemocnění

Cíle

Hlavní

Stanovit míru zachování hrtanu v léčebném paradigmatu, který využívá klinickou odpověď na jeden cyklus indukční chemoterapie k výběru pacientů buď pro souběžné ozařování cisplatinou, nebo chirurgický zákrok (pokud je to možné s parciální laryngektomií zachovávající orgán) ve srovnání s historickými kontrolami Stanovit míru přežití mezi pacienty s hrtanem T4 v léčebném paradigmatu, které využívá klinickou odpověď na jeden cyklus indukční chemoterapie k výběru pacientů buď na další dva cykly indukce následované souběžným ozařováním cisplatinou nebo chirurgickým zákrokem.

Sekundární Stanovení míry přežití v léčebném paradigmatu, které využívá klinickou odpověď na jeden cyklus indukční chemoterapie k výběru pacientů buď pro současné ozařování cisplatinou, nebo chirurgický zákrok včetně parciální laryngektomie se zachováním orgánu (pokud je to možné) ve srovnání s historickými kontrolami.

Zjistit, zda použití tří cyklů indukční chemoterapie snižuje míru vzdálených metastáz v pokročilých případech; a to: pozitivní onemocnění uzlin a T4.

Zhodnotit kvalitu života (QOL) tohoto léčebného paradigmatu.

Vyhodnotit parciální supracrikoidní laryngektomii jako záchranu po selhání chemoradiace.

porovnejte výsledky PET skenu s patologickým vzorkem hrtanu.

Stanovit korelaci mezi změnami biologických markerů, jako je degradace EGFR, mutace EGFR, nadměrná exprese p53, exprese Bcl-XL, Bcl-2 a HPV pozorované v biopsiích nádoru odebraných krátce po podání TPF ve srovnání s biopsiemi před léčbou. A ve srovnání s těmi, které se nacházejí při dokončení léčby v případech selhání.

Studovat design

Schéma chemoterapie/ozařování/chirurgického zákroku Dny #1-4: Pacienti podstoupí indukční chemoterapii s (TPF) docetaxelem (Taxotere) 75 mg/m2 a cisplatinou 100 mg/m2 v den 1 a 5-FU CI 750 mg/m2/24 hodin dny 1-4. Viz část 7.2.

Den #22: Pacienti podstoupí přímou laryngoskopii s biopsií, biopsie bude provedena za 3 dny. Pacienti také podstoupí opakované CT vyšetření krku do týdne (+/-) od jejich perspektivních biopsií.

Pacient s < 50% odpovědí (NR) na indukční chemoterapii podstoupí, pokud je to možné, záchrannou supracrikoidní parciální laryngektomii nebo laryngektomii s následnou RT. Cisplatina bude přidána k ozařování u pacientů, u kterých chirurgická patologie odhalí vysoce rizikové rysy (tj. extrakapsulární šíření, > 2 pozitivní lymfatické uzliny, perineurální invaze nebo pozitivní okraje). Cisplatina bude podávána v dávce 35 mg/m2 týdně podle uvážení předepisujícího lékaře. Podrobnosti o předepisování cisplatiny viz bod 7.2.

Reagující pacienti s > 50% odpovědí budou rozděleni do dvou skupin, pacienti s onemocněním N2 nebo stadiem T4 podstoupí další dva cykly s indukční TPF, ostatní přímo podstoupí léčbu RT (celková dávka 70 Gy) v kombinaci s cisplatinou týdně (35 mg/m2 ).Ti, kteří dostanou další dva cykly chemoterapie, budou vyšetřeni klinicky a pomocí CT, pokud žádná PD nebude pokračovat v chemoterapii a RT, ti s PD podstoupí operaci Osm týdnů po dokončení RT podstoupí pacienti opakovanou přímou laryngoskopii a PET skenování. Primární místo nádoru bude biopsií. Krční uzliny, které jsou perzistentní, klinicky podezřelé uzliny, včetně PET pozitivních uzlin, budou podrobeny biopsii. Pacienti s pozitivní biopsií hrtanu po chemoradiaci podstoupí záchrannou operaci pokud možno supracrikoidní parciální laryngektomii, jinak laryngektomii. Pokud je laryngeální biopsie negativní, ale zůstávají klinicky pozitivní krční lymfatické uzliny, pacienti podstoupí disekci krčních uzlin.

Jakmile jsou pacienti po chemoradiaci a disekcích krčního uzlu (v případě potřeby) bez onemocnění, budou pacienti sledováni každých 6 týdnů v prvním roce, poté každé 3 měsíce ve druhém roce, každých 6 měsíců mezi 2 a 5 lety. Pacienti, jejichž fyzikální vyšetření nebo zobrazovací studie se týkají recidivujícího onemocnění, podstoupí biopsii. Pokud je pozitivní, podstoupí záchrannou laryngektomii.

Chemoterapie s cisplatinou, docetaxelem a 5-fluorouracilem (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 podávaný jako i.v. infuze po dobu jedné hodiny v den #1.

Při podávání docetaxelu budou všichni pacienti dostávat dexamethason 8 mg PO BID po 3 po sobě jdoucí dny, počínaje 1 den před podáním docetaxelu, nebo 10-20 mg IV 1. den před léčbou docetaxelem.

Cisplatina: Cisplatina 100 mg/m2, podávaná jako i.v. infuze bude probíhat po dobu jedné hodiny v den č. 1 po docetaxelu.

Před podáním cisplatiny je nutný agresivní antiemetický režim skládající se z antagonisty serotoninu, APREPITANTU a steroidu.

5-Fluoruracil: 5-Fluoruracil 750 mg/m2 v 0,9% normálním fyziologickém roztoku jako 24hodinová kontinuální infuze, den č. 1-4. Infuze začne po podání cisplatiny.

Hodnocení odpovědi na léčbu

Pečlivé vyhodnocení rozsahu nádoru bude odděleně zaznamenáváno pro primární nádor a regionální uzliny ve stanovených intervalech. Ty budou vycházet z laryngoskopií provedených před léčbou, 21. den po zahájení indukční chemoterapie a 8 týdnů po ukončení chemoradiace. Budou použita standardizovaná kritéria odezvy. CT skeny budou použity podle uvážení lékaře k doplnění klinických vyšetření.

7.4.2 Biopsie jakýchkoli perzistentních krčních uzlin je nutná, pokud je hodnocení 8. týdne po ozáření klinicky nebo radiologicky pozitivní. . Pacienti, jejichž PET ukazuje CR 8 týdnů po, podstoupí klinické pozorování.

Diagnostické CT a/nebo PET skeny budou získány před plánovanými endoskopiemi pro hodnocení nádoru. Po ošetření bude provedeno ct.

Ambulantní klinická vyšetření budou prováděna po ukončení radioterapie v 6týdenních intervalech během 1. roku sledování, každé 3 měsíce během 2. roku sledování a 6 měsíců během 3. roku sledování. 8 Translační studia

Vzorky tkání získané v době biopsií hrtanu budou odeslány do laboratoří k analýze histologického růstového profilu, nadměrné exprese p53, exprese Bcl-XL, Bcl-2, exprese HPV, EGFR, fosforylovaného EGFR a hladin kmenových buněk. Tkáň bude odebrána během rutinních biopsií před zahájením léčby, po dokončení indukční chemoterapie a po ozařování. budou použity následující techniky: Imunohistochemie, PCR a Western blot.

10 Kritéria hodnocení odpovědi:

Chirurg pacientovi vytetuje nádor, který následně změří součin nejdelšího rozměru primárního nádoru a jeho kolmice; po chemoterapii bude měřena odpověď na rozsah nádoru. Rozhodnutí o léčbě (tj. chirurgie vs. Chemo+RT) jsou založeny na odpovědi nádoru v primární lokalizaci.

Odpovědi nádoru na chemoterapii nebo chemoradiaci určí klinicky chirurg provádějící DL.

Radiologické zobrazovací studie budou použity ve spojení s fyzikálním vyšetřením při stanovení odpovědi nádoru na chemoterapii nebo chemoradiaci.

Klinická PR: Významné (>50 %) snížení produktu nejdelšího rozměru primárního nádoru a jeho kolmosti ve srovnání s klinickými (endoskopickými) měřeními před léčbou nebo podle potřeby zobrazovací studií.

Non-Responders (< PR): 50% nebo méně snížení produktu nejdelšího primárního rozměru nádoru a jeho kolmice ve srovnání s klinickým (endoskopickým) měřením nebo zobrazovací studií podle potřeby.

Kritéria pro přerušení léčby

1. Nepřijatelné nežádoucí účinky.
2. Interkurentní onemocnění, které brání dalšímu podávání léčby.
3. Preference pacienta.
4. Progresivní onemocnění.
5. Život ohrožující nebo jiná nepřijatelná toxicita související s drogou.
6. Obecné nebo specifické změny ve stavu pacienta, které podle úsudku zkoušejících činí pacienta nepřijatelným pro další léčbu.

Radiační terapie

13.1. Obecné úvahy: Všichni pacienti v této studii dostanou buď definitivní radioterapii nebo pooperační ozáření. U pacientů, u kterých bylo zjištěno PR k indukční terapii při opakované DL, bude zahájena definitivní radioterapie cisplatinou. Pooperační ozařování by mělo začít, jakmile dojde k dostatečnému zhojení. Obvykle to bude do tří až čtyř týdnů od chirurgického zákroku, ale musí začít do šesti týdnů.

13.2 Radiační pole: Objemy léčby budou u každého pacienta individuální v závislosti na rozsahu onemocnění. Objemy nádorů budou načrtnuty na plánovacích CT skenech s pomocí CT před chemoterapií a, pokud je to možné, PET skenů, aby bylo zajištěno adekvátní ozáření objemu nádoru před chemoterapií. Techniky léčby budou zaměřeny na adekvátní ozáření klinického a subklinického onemocnění. Cíle terapie, specifikující zamýšlené dávky pro primární nádor a metastázy lymfatických uzlin a zamýšlené dávky pro každou adjuvantně léčenou úroveň lymfatických uzlin, budou podrobně uvedeny v tabulce terapie. Bude zaznamenáno zobrazení izodóz na základě CT, aby bylo možné posoudit, zda zamýšlené (předepsané) izodózy přiměřeně pokrývají cíle.

Dávky:

Radiace s chemoterapií: Nádorové dávky budou vyjádřeny v Gy. Předepsané dávky by měly zahrnovat cíle. Budou vytvořeny léčebné plány prokazující dostatečné pokrytí cílového objemu. Dávka v cílovém objemu by se neměla lišit o více než +/- 10 % předepsané dávky. Léčba bude podána buď pomocí plánování IMRT nebo 3D. Léčba bude podávána jednou denně, pět dní v týdnu, 2 Gy na zlomek celkové nemoci a 1,6–2,0 Gy na zlomek k subklinickému onemocnění. Celková hrubá dávka bude 70 Gy a dávka pro subklinické onemocnění bude 50-60 Gy.

Pooperační radiační terapie: Pacient bude léčen konvenční frakcionací, 1,8-2,0 Gy na zlomek a pět zlomků za týden v nepřetržitém kurzu. Dávka do lůžka tumoru a lymfatických uzlin bude 56-64 Gy v závislosti na existenci extranodální extenze nebo existenci blízkých chirurgických okrajů. Pacienti s makroskopickou reziduální nemocí nebo pozitivními resekčními okraji obdrží celkem 66-70 Gy do míst reziduální nemoci.

Záchranná chirurgie

Rozsah záchranné operace pro primární nádor nebo regionální uzliny je dán rozsahem onemocnění.

Záchranná operace může být vyžadována v době plánovaného hodnocení nádoru nebo kdykoli je progrese nebo recidiva nádoru prokázána adekvátními biopsiemi z oblastí klinicky podezřelých z postižení nádoru.

Primární místo: Rozsah operace se bude lišit mezi totální laryngektomií a supracrikoidní subtotální laryngektomií v souladu se specifikovanými kritérii pro zařazení a vyloučení).

Krk: Bilaterální selektivní krční disekce budou provedeny ve spojení se záchrannou totální laryngektomií u každého pacienta původně ve stádiu N0 v krku. Ipsilaterální modifikovaná radikální nebo radikální krční disekce je nutná u každého pacienta v počátečním stádiu N+, u kterého se rakovina v tomto krku recidivuje nebo přetrvává. 8 týdnů po ozáření je nutná samotná krční disekce bez laryngektomie u každého pacienta s počátečním stagingem krčního uzlu o velikosti > 3 cm, který je PET pozitivní nebo s biopsií prokázaným hmatným onemocněním krku. 14.5

Informovaný souhlas

Všichni pacienti se skvamocelulárním karcinomem hrtanu stadia III a IV, kteří jsou kandidáty na chirurgickou resekci, budou pro účast v této studii podrobeni screeningu.

.

Hlášení potenciálně závažných nežádoucích událostí

Definice

Nežádoucí příhoda je jakákoli nová, nežádoucí lékařská zkušenost nebo změna stávajícího stavu, ke které dojde během léčby nebo po ní, ať už se považuje za související s přípravkem či nikoli.

Závažná nežádoucí příhoda je jakákoliv nežádoucí lékařská událost, která

Naznačuje významné nebezpečí nebo vedlejší účinek, který:

1. Výsledkem je smrt.
2. Je život ohrožující (vystavuje pacienta bezprostřednímu riziku smrti).
3. vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci na lůžku Je invalidizující nebo zneschopňující.