Inductie Docetaxel/Cisplatine/5-fluorouracil (TPF) als selector voor chemoradiatietherapie (RT) versus partiële laryngectomie bij vergevorderde larynxkanker

De optimale behandeling van patiënten met larynxcarcinoom blijft controversieel. Standaard behandelingsopties omvatten laryngectomie met of zonder bestraling (RT) en alleen bestraling met chirurgische berging (RTSS).

Vanwege de significante functionele morbiditeit die gepaard gaat met laryngectomie, voltooide het Department of Veterans Affair Cooperative Studies Program een ​​gerandomiseerde, prospectieve studie van 332 patiënten waarin een nieuwe behandelstrategie voor orgaanbehoud werd vergeleken met conventionele laryngectomie en bestraling. De experimentele behandelingsarm omvatte drie cycli van neoadjuvante chemotherapie gevolgd door definitieve bestraling bij patiënten met een gedeeltelijke (>50%) klinische tumorrespons. De eindresultaten van deze studie toonden vergelijkbare overlevingspercentages van 2, 3, 4 en 10 jaar aan tussen de behandelingsgroepen, met succesvolle larynxpreservatie bij 66% van de overlevende patiënten die gerandomiseerd waren om neoadjuvante chemotherapie te krijgen.

Deze studie leidde tot een dramatische herbeoordeling van de behandelingsaanpak voor gevorderde larynx- en hypofarynxkankerpatiënten, die een totale laryngectomie ondergaan. Op basis van deze resultaten werd de tweede benadering ontworpen en getest in een fase II-studie aan de Universiteit van Michigan. In deze studie werden 97 patiënten behandeld met één cyclus van inductiechemotherapie. Vijfenzeventig procent had een >50% tumorreductie en werd behandeld met chemo-RT (cisplatine 100 mg/m2 x 3 cycli), en 25% waren non-responders die een totale laryngectomie ondergingen gevolgd door RT. Het totale overlevingspercentage na 3 jaar was 85% en het percentage behoud van het strottenhoofd was 70%. Deze studie omvatte meer dan 30 procent van de patiënten met gevorderde stadium 4-ziekte, maar evalueerde hun uitkomst niet specifiek en ging daarom niet rechtstreeks in op de rol van orgaanbewaring bij gevorderde ziekte, die wordt beschouwd als een controversieel onderwerp in hoofd-halsliteratuur.

In deze studie werden alle patiënten (25%) die niet reageerden op de initiële chemotherapie doorverwezen naar een totale laryngectomie en daarom was er 30% van de patiënten die uiteindelijk een totale laryngectomie ondergingen. laryngectomie als initiële behandeling voor gevorderde strottenhoofdkanker, in gevallen waarin het cricoïdenkraakbeen en de arytenoïden niet betrokken zijn. Supracricoïde subtotale laryngectomie spaart ten minste één arytenoïde en biedt orgaanbehoud en kan volgens veel artikelen ook worden uitgevoerd als bergingsoperatie in geval van bestraling falen, en kan daarom, indien uitgevoerd in de juiste indicaties, het percentage totale laryngectomievrije patiënten verbeteren zonder de overleving in gevaar te brengen. Dit zal natuurlijk de kwaliteit van leven beïnvloeden. De laatste tijd is gesuggereerd dat het gebruik van agressieve inductiechemotherapie de uitkomst kan verbeteren. Er is aangetoond dat de combinatie van Taxotere met cisplatine en 5-fluorouracil effectiever is dan de standaard cisplatine en 5-fluorouracil zonder verhoging van de bijwerkingen. Er is gesuggereerd dat de drie cycli van inductiechemotherapie het aantal metastasen op afstand kunnen verlagen. die hoog is in gevorderde ziekte

Doelstellingen

Primair

Om het larynxconserveringspercentage te bepalen in een behandelingsparadigma dat gebruikmaakt van klinische respons op een enkele cyclus van inductiechemotherapie om patiënten te selecteren voor gelijktijdige cisplatine-bestraling of chirurgie (indien mogelijk orgaansparende gedeeltelijke laryngectomie) in vergelijking met historische controles. Om het overlevingspercentage te bepalen onder T4-larynxpatiënten in een behandelingsparadigma dat de klinische respons op een enkele cyclus van inductiechemotherapie gebruikt om patiënten te selecteren voor ofwel twee extra inductiecycli gevolgd door gelijktijdige bestraling met cisplatine of een operatie.

Secundair Om het overlevingspercentage te bepalen in een behandelingsparadigma dat gebruikmaakt van de klinische respons op een enkele cyclus van inductiechemotherapie om patiënten te selecteren voor gelijktijdige bestraling met cisplatine of een operatie met inbegrip van orgaansparende gedeeltelijke laryngectomie (indien mogelijk) in vergelijking met historische controles.

Om te bepalen of het gebruik van drie cycli van inductiechemotherapie het aantal metastasen op afstand in gevorderde gevallen verlaagt; namelijk: positieve nodale ziekte en T4.

Om de kwaliteit van leven (QOL) van dit behandelingsparadigma te evalueren.

Om gedeeltelijke supracricoïde laryngectomie te evalueren als redding voor falen van chemoradiatie.

vergelijk PET-scanresultaten met het pathologische exemplaar van het strottenhoofd.

Om de correlatie te bepalen tussen veranderingen in biologische markers zoals EGFR-afbraak, EGFR-mutatie, p53-overexpressie, Bcl-XL-, Bcl-2-expressie en HPV waargenomen in tumorbiopten genomen kort na de toediening van TPF, vergeleken met biopsieën vóór de behandeling. En vergeleken met die gevonden bij de voltooiing van de behandeling in geval van mislukkingen.

Ontwerp ontwerpen

Schema chemotherapie/bestraling/chirurgie Dagen #1-4: Patiënten ondergaan inductiechemotherapie met (TPF) docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 en cisplatine 100 mg/m2 op dag 1, en 5-FU CI 750 mg/m2/24 uur dagen 1-4. Zie paragraaf 7.2.

Dag #22: Patiënten ondergaan een directe laryngoscopie met biopsie, de biopsie wordt binnen 3 dagen uitgevoerd. Patiënten zullen ook een herhaalde CT-scan van de nek ondergaan binnen een week (+/-) na hun perspectiefbiopten.

Patiënt met een respons van < 50% (NR) op inductiechemotherapie zal indien mogelijk een salvage supracricoïde gedeeltelijke laryngectomie ondergaan of een laryngectomie gevolgd door RT. Cisplatine zal worden toegevoegd aan bestraling voor patiënten bij wie de chirurgische pathologie risicovolle kenmerken vertoont (d.w.z. extracapsulaire verspreiding, > 2 positieve lymfeklieren, perineurale invasie of positieve marges). Cisplatine wordt wekelijks gedoseerd in een dosering van 35 mg/m2, ter beoordeling van de voorschrijvende arts. Zie rubriek 7.2 voor details over het voorschrijven van cisplatine.

Reagerende patiënten met > 50% respons zullen in twee groepen worden verdeeld: degenen met N2-ziekte of stadium T4 zullen nog twee cycli met inductie-TPF ondergaan, anderen zullen direct een behandeling ondergaan met RT (totale dosis 70 Gy) in combinatie met wekelijks cisplatine (35 mg/m2). ). Degenen die nog twee chemotherapiekuren krijgen, zullen klinisch worden beoordeeld en door middel van een CT-scan. Als er geen PD doorgaat met chemo en RT, zullen degenen met PD een operatie ondergaan. Acht weken na voltooiing van RT ondergaan patiënten een herhaalde directe laryngoscopie en een PET-scan. De plaats van de primaire tumor zal worden gebiopteerd. Nekklieren die aanhoudende, klinisch verdachte klieren zijn, inclusief PET-positieve klieren, zullen een biopsie ondergaan. Patiënten met positieve larynxbiopten na chemoradiatie ondergaan een salvage-operatie indien mogelijk supracricoïde gedeeltelijke laryngectomie, anders laryngectomie. Als de larynxbiopsie negatief is maar klinisch positieve halslymfeklieren achterblijven, zullen patiënten een nekklierdissectie ondergaan.

Zodra patiënten ziektevrij zijn na chemoradiatie en nekklierdissecties (indien nodig), zullen patiënten het eerste jaar om de 6 weken gevolgd worden, gevolgd door elke 3 maanden in het tweede jaar, om de 6 maanden tussen 2 en 5 jaar. Patiënten bij wie lichamelijk onderzoek of beeldvormende onderzoeken zorgwekkend zijn voor recidiverende ziekte, zullen een biopsie ondergaan. Als ze positief zijn, zullen ze een laryngectomie ondergaan.

Chemotherapie met cisplatine, docetaxel en 5-fluorouracil (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 toegediend als een i.v. infusie gedurende een uur op dag #1.

Bij toediening van docetaxel krijgen alle patiënten dexamethason 8 mg oraal tweemaal daags gedurende 3 opeenvolgende dagen, beginnend 1 dag vóór docetaxeltoediening, of 10-20 mg IV op dag 1 voorafgaand aan de behandeling met docetaxel.

Cisplatine: Cisplatine 100 mg/m2, toegediend als een i.v. infusie duurt meer dan een uur op dag #1 na docetaxel.

Voorafgaand aan de toediening van cisplatine is een agressief anti-emetisch regime vereist, bestaande uit een serotonine-antagonist, APREPITANT en een steroïde.

5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 750 mg/m2 in 0,9% normale zoutoplossing als een continu infuus van 24 uur, dag #1-4. De infusie start na toediening van cisplatine.

Evaluatie van respons op behandeling

Zorgvuldige evaluatie van de omvang van de tumor zal afzonderlijk worden geregistreerd voor de primaire tumor en regionale knooppunten met gespecificeerde tussenpozen. Deze zullen gebaseerd zijn op laryngoscopieën uitgevoerd voor de behandeling, dag 21 na start van inductiechemotherapie en 8 weken na voltooiing van chemoradiatie. Er zullen gestandaardiseerde antwoordcriteria worden gebruikt. CT-scans zullen naar goeddunken van de clinicus worden gebruikt als aanvulling op klinische onderzoeken.

7.4.2 Biopsie van hardnekkige nekklieren is vereist als de evaluatie na 8 weken na de bestraling klinisch of radiologisch positief is. . Patiënten bij wie de PET na 8 weken een CR vertoont, zullen klinische observatie ondergaan.

Diagnostische CT-scans en/of PET-scans worden verkregen voorafgaand aan geplande endoscopieën voor tumorbeoordeling. Nabehandeling a ct zal worden uitgevoerd.

Poliklinische klinische onderzoeken zullen worden uitgevoerd na voltooiing van de bestralingstherapie, met tussenpozen van 6 weken gedurende jaar 1 van follow-up, elke 3 maanden gedurende jaar 2 van follow-up en zesmaandelijks gedurende jaar 3 van follow-up. 8 Translationele studies

Weefselmonsters verkregen op het moment van larynxbiopten zullen naar laboratoria worden gestuurd voor analyse van histologisch groeipatroon, p53-overexpressie, Bcl-XL-, Bcl-2-expressie, HPV-, EGFR-expressie, gefosforyleerde EGFR- en stamcelniveaus. Het weefsel zal worden verkregen tijdens routinebiopten voorafgaand aan het begin van de behandeling, na voltooiing van inductiechemotherapie en na bestraling. volgende technieken zullen worden gebruikt: Immunohistochemie, PCR en Western blot.

10 beoordelingscriteria voor reacties:

De tumor van de patiënt wordt getatoeëerd door de chirurg, die vervolgens het product van de langste primaire tumordimensie en zijn loodlijn zal meten; na chemotherapie zal de omvang van de tumor worden gemeten voor respons. Behandelbeslissingen (d.w.z. chirurgie versus chemo+RT) zijn gebaseerd op de respons van de tumor op de primaire plaats.

Tumorreacties op chemotherapie of chemoradiatie worden klinisch bepaald door de chirurg die de DL uitvoert.

Radiologische beeldvormingsonderzoeken zullen worden gebruikt in combinatie met het lichamelijk onderzoek om de tumorrespons op chemotherapie of chemoradiatie te bepalen.

Klinische PR: Significante (>50%) vermindering van het product van de langste primaire tumordimensie en zijn loodrechte in vergelijking met klinische (endoscopische) metingen vóór de behandeling of beeldvormend onderzoek indien nodig.

Non-Responders (< PR): Een vermindering van 50% of minder van het product van de langste primaire tumordimensie en zijn loodrechte in vergelijking met klinische (endoscopische) meting of beeldvormend onderzoek vóór de behandeling, indien nodig.

Criteria voor stopzetting van de behandeling

1. Onaanvaardbare bijwerking(en).
2. Bijkomende ziekte, die verdere toediening van de behandeling verhindert.
3. Voorkeur van de patiënt.
4. Progressieve ziekte.
5. Levensbedreigende of andere onaanvaardbare drugsgerelateerde toxiciteit.
6. Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt die de patiënt naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar maken voor verdere behandeling.

Bestralingstherapie

13.1. Algemene overwegingen: Alle patiënten in deze studie zullen definitieve radiotherapie of postoperatieve bestraling krijgen. Voor die patiënten die een PR hebben voor inductietherapie bij herhaalde DL, zal definitieve radiotherapie met cisplatine beginnen. Postoperatieve bestraling moet beginnen zodra voldoende genezing is vastgesteld. Gewoonlijk zal dit binnen drie tot vier weken na de chirurgische ingreep zijn, maar het moet zes weken duren.

13.2 Stralingsvelden: De behandelingsvolumes zijn individueel voor elke patiënt, afhankelijk van de mate van ziekte. Tumorvolumes zullen op de geplande CT-scans worden weergegeven met behulp van pre-chemotherapie CT-scans en, indien beschikbaar, PET-scans, om te zorgen voor voldoende bestraling van het pre-chemotherapie tumorvolume. Behandeltechnieken zullen gericht zijn op adequate bestraling van de klinische en de subklinische ziekte. De therapiedoelen, met specificatie van de beoogde doses voor de primaire tumor en lymfekliermetastasen, en de beoogde doses voor elk adjuvans behandeld lymfeklierniveau, zullen gedetailleerd worden beschreven in het therapieschema. Een CT-gebaseerde weergave van de isodoses zal worden vastgelegd, zodat beoordeeld kan worden of de beoogde (voorgeschreven) isodoses de doelen voldoende dekken.

doseringen:

Bestraling met chemotherapie: Tumordoses worden uitgedrukt in Gy. De voorgeschreven doses moeten de doelen omvatten. Er worden behandelplannen opgesteld die een adequate dekking van het doelvolume aantonen. De dosis over het doelvolume mag niet meer dan +/- 10% van de voorgeschreven dosis variëren. De behandeling wordt gegeven met behulp van IMRT-planning of 3D. De behandeling zal eenmaal daags, vijf dagen per week, twee Gy per fractie van grove ziekte worden gegeven, en 1,6-2,0 Gy per fractie tot subklinische ziekte. De totale brutodosis zal 70 Gy zijn en de subklinische ziektedosis zal 50-60 Gy zijn.

Postoperatieve bestralingstherapie: de patiënt wordt behandeld met conventionele fractionering, 1.8-2.0 Gy per fractie, en vijf fracties per week in een doorlopende kuur. De dosis voor het tumorbed en de lymfeklieren zal 56-64 Gy zijn, afhankelijk van de aanwezigheid van extranodale extensie of de aanwezigheid van nauwe operatieranden. Patiënten met grove restziekte of positieve resectiemarges krijgen in totaal 66-70 Gy op de plaatsen met restziekte.

Bergingsoperatie

De omvang van de reddingsoperatie voor de primaire tumor of regionale knooppunten wordt bepaald door de omvang van de ziekte.

Salvage-chirurgie kan nodig zijn op het moment van geplande tumorbeoordelingen of wanneer tumorprogressie of -recidief wordt aangetoond door adequate biopsieën van gebieden die klinisch verdacht zijn voor tumorbetrokkenheid.

Primaire locatie: de omvang van de operatie zal variëren tussen totale laryngectomie en supracricoïde subtotale laryngectomie in overeenstemming met de gespecificeerde opname- en exclusiecriteria).

Hals: Bilaterale selectieve nekdissecties zullen worden uitgevoerd in combinatie met salvage totale laryngectomie voor elke patiënt die aanvankelijk N0 in de nek heeft geënsceneerd. Ipsilaterale gemodificeerde radicale of radicale nekdissectie is vereist voor elke patiënt in eerste instantie N+ die terugkeert of aanhoudt met kanker in die nek. 8 weken na de bestraling is alleen nekdissectie zonder laryngectomie vereist voor elke patiënt met initiële stadiumgevende nekknoop > 3 cm groot die PET-positief is of met biopsie bewezen palpabele nekziekte. 14.5

Geïnformeerde toestemming

Alle patiënten met stadium III en IV plaveiselcelcarcinoom van het strottenhoofd die in aanmerking komen voor chirurgische resectie zullen worden gescreend voor deelname aan dit onderzoek.

.

Mogelijk ernstige bijwerkingen melden

Definities

Een bijwerking is elke nieuwe, ongewenste medische ervaring of verandering van een bestaande aandoening die optreedt tijdens of na de behandeling, al dan niet beschouwd als productgerelateerd.

Een ernstige bijwerking is elke ongewenste medische gebeurtenis die

Suggereert een aanzienlijk gevaar of neveneffect dat:

1. Resulteert in de dood.
2. Is levensbedreigend (waarbij de patiënt onmiddellijk het risico loopt te overlijden).
3. ziekenhuisopname vereist of verlengt Is invaliderend of invaliderend.