Induktio dosetakseli/sisplatiini/5-fluorourasiili (TPF) kemosäteilyhoidon (RT) valitsijana verrattuna osittaiseen kurkunpään poistoon pitkälle edenneessä kurkunpään syövässä

Kurkunpään syöpää sairastavien potilaiden optimaalinen hoito on edelleen kiistanalainen. Vakiohoitovaihtoehtoihin ovat kuuluneet kurkunpään poisto säteilyllä tai ilman (RT) ja pelkkä sädehoito ja kirurginen pelastus (RTSS).

Kurkunpään poistoon liittyvän merkittävän toiminnallisen sairastuvuuden vuoksi Veterans Affair Cooperative Studies -ohjelma sai päätökseen satunnaistetun, prospektiivisen tutkimuksen 332 potilaalla, jossa verrattiin uutta elinten säilyttämishoitostrategiaa tavanomaiseen kurkunpään poistoon ja säteilyyn. Kokeellinen hoitoryhmä sisälsi kolme neoadjuvanttikemoterapiasykliä, mitä seurasi lopullinen säteily potilailla, joilla oli osittainen (> 50 %) kliininen kasvainvaste. Tämän tutkimuksen lopulliset tulokset osoittivat vertailukelpoiset 2, 3, 4 ja 10 vuoden eloonjäämisluvut hoitoryhmien välillä, ja kurkunpään säilyminen onnistui 66 %:lla eloonjääneistä potilaista, jotka satunnaistettiin saamaan neoadjuvanttikemoterapiaa.

Tämä tutkimus johti dramaattiseen uudelleenarviointiin edenneiden kurkunpään ja hypofaryngeaalisen syöpäpotilaiden hoitomenetelmästä, joille tehdään täydellinen kurkunpään poisto. Näiden tulosten perusteella toinen lähestymistapa suunniteltiin ja testattiin vaiheen II tutkimuksessa Michiganin yliopistossa. Tässä tutkimuksessa 97 potilasta hoidettiin yhdellä induktiokemoterapiajaksolla. 75 prosentilla kasvain väheni >50 %, ja heitä hoidettiin kemo-RT:llä (sisplatiini 100 mg/m2 x 3 sykliä), ja 25 % ei reagoinut, joille tehtiin täydellinen kurkunpään poisto ja sen jälkeen RT. Kolmen vuoden kokonaiseloonjäämisaste oli 85 % ja kurkunpään säilymisaste 70 %. Tähän tutkimukseen osallistui yli 30 prosenttia potilaista, joilla oli edennyt vaiheen 4 sairaus, mutta siinä ei kuitenkaan erityisesti arvioitu sen tuloksia, eikä se siksi käsitellyt suoraan elinten säilyttämisen roolia pitkälle edenneessä sairaudessa, jota pidetään kiistanalaisena asiana pään ja kaulan alueen kirjallisuudessa.

Tässä tutkimuksessa kaikki potilaat (25 %), jotka eivät vastanneet alkuperäiseen kemoterapiaan, ohjattiin täydelliseen kurkunpään poistoon, ja siksi 30 % potilaista joutui lopulta kokonaan poistamaan kurkunpään. Viime aikoina useat sarjat ehdottavat osittaista kurkunpään poistoa vaihtoehtona täydelliselle kurkunpään poistolle. kurkunpään poisto edenneen kurkunpään syövän alkuhoitona tapauksissa, joissa cricoidin rusto ja erytenoidit eivät ole mukana. Suprakrikoidin välikoko kurkunpäänpoisto säästää vähintään yhden arytenoidin ja tarjoaa elinten säilyvyyden, ja se voidaan tehdä myös useiden artikkeleiden mukaan pelastusleikkauksena säteilytapauksissa epäonnistuminen, ja siksi, jos se suoritetaan oikeissa indikaatioissa, se voi parantaa kurkunpäänpoistosta vapaan potilaiden prosenttiosuutta eloonjäämistä vaarantamatta. Tämä heijastuu tietysti elämänlaatuun Viime aikoina on ehdotettu, että aggressiivisen induktiokemoterapian käyttö voi parantaa tuloksia. Taxoteren yhdistelmän sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on osoitettu olevan tehokkaampi kuin tavalliset sisplatiini ja 5-fluorourasiili ilman sivuvaikutusten lisääntymistä. On ehdotettu, että kolme induktiokemoterapiasykliä voivat vähentää etäismetastaasien määrää. joka on korkea edenneen taudin osalta

Tavoitteet

Ensisijainen

Kurkunpään säilymisasteen määrittäminen hoitoparadigmassa, jossa käytetään kliinistä vastetta yhdelle induktiokemoterapiajaksolle potilaiden valitsemiseksi joko samanaikaiseen sisplatiinisäteilyyn tai leikkaukseen (jos mahdollista elimiä säilyttävä osittainen kurkunpään poisto) verrattuna historiallisiin kontrolleihin Eloonjäämisasteen määrittäminen T4-kurkunpääpotilaiden joukossa hoitoparadigmassa, joka käyttää kliinistä vastetta yhdelle induktiokemoterapiajaksolle potilaiden valitsemiseksi joko kahdelle muulle induktiojaksolle, joita seuraa samanaikainen sisplatiinisäteily tai leikkaus.

Toissijainen Selviytymisasteen määrittäminen hoitoparadigmassa, jossa käytetään kliinistä vastetta yksittäiseen induktiokemoterapiasykliin potilaiden valitsemiseksi joko samanaikaiseen sisplatiinisäteilyyn tai leikkausta varten, mukaan lukien elinten säilyttävä osittainen kurkunpään poisto (jos mahdollista) verrattuna historiallisiin kontrolleihin.

Sen määrittämiseksi, vähentääkö kolmen induktiokemoterapiasyklin käyttö kaukaisten etäpesäkkeiden määrää pitkälle edenneissä tapauksissa; nimittäin: positiivinen solmukudossairaus ja T4.

Arvioida tämän hoitoparadigman elämänlaatua (QOL).

Arvioida osittaista suprakrikoidista kurkunpään poistoa pelastuksena kemosäteilyn epäonnistumiseen.

vertaa PET-skannaustuloksia kurkunpään patologiseen näytteeseen.

Korrelaation määrittäminen biologisissa markkereissa, kuten EGFR:n hajoamisessa, EGFR-mutaation, p53:n yli-ilmentymisen, Bcl-XL-, Bcl-2-ilmentymisen ja HPV:n välillä havaittu kasvainbiopsioissa, jotka on otettu pian TPF:n annon jälkeen, verrattuna hoitoa edeltäviin biopsioihin. Ja verrattuna niihin, jotka löytyvät hoidon päättymisestä epäonnistumisissa.

Opintojen suunnittelu

Kemoterapia/säteily/leikkausaikataulu Päivät 1-4: Potilaille tehdään induktiokemoterapia (TPF) dosetakselilla (Taxotere) 75 mg/m2 ja sisplatiinilla 100 mg/m2 päivänä 1 ja 5-FU CI:lla 750 mg/m2 /24 tuntia päivät 1-4. Katso kohta 7.2.

Päivä #22: Potilaille tehdään suora kurkunpään tähystys ja biopsia. Biopsia tehdään 3 päivässä. Potilaille tehdään myös toistuva kaulan CT-skannaus viikon (+/-) kuluessa heidän mahdollisista biopsioistaan.

Potilaalle, jonka vaste (NR) induktiokemoterapiaan on < 50 %, suoritetaan pelastava suprakrikoidinen osittainen kurkunpään poisto, jos mahdollista, tai kurkunpään poisto, jota seuraa RT. Sisplatiinia lisätään säteilyyn potilailla, joiden kirurginen patologia paljastaa korkean riskin piirteitä (esim. ekstrakapsulaarinen leviäminen, > 2 positiivista imusolmuketta, perineuraalinen invaasio tai positiiviset marginaalit). Sisplatiinia annetaan 35 mg/m2 viikoittain lääkkeen määräävän lääkärin harkinnan mukaan. Katso kohta 7.2 sisplatiinin määräämistä varten.

Vastaavat potilaat, joiden vaste on > 50 %, jaetaan kahteen ryhmään, joilla on N2-sairaus tai vaihe T4, joille tehdään vielä kaksi sykliä induktio-TPF:llä, toiset saavat suoraan RT-hoidon (kokonaisannos 70 Gy) yhdessä sisplatiinin kanssa viikoittain (35 mg/m2). ).Ne, jotka saavat vielä kaksi kemoterapiakurssia, arvioidaan kliinisesti ja TT-skannauksella, jos PD ei jatka kemoterapiaa ja RT-hoitoa. PD-potilaille leikataan kahdeksan viikkoa RT:n päättymisen jälkeen, potilaille tehdään toistuva suora kurkunpään tähystys ja PET-skannaus. Primaarisesta kasvainkohdasta otetaan biopsia. Kaulasolmukkeet, jotka ovat pysyviä, kliinisesti epäilyttäviä, mukaan lukien PET-positiiviset solmut, otetaan biopsiasta. Potilaille, joilla on positiivinen kurkunpään biopsia kemosäteilyhoidon jälkeen, tehdään pelastusleikkaus, mikäli mahdollista, suprakrikoidinen osittainen kurkunpään poisto, muuten kurkunpään poisto. Jos kurkunpään biopsia on negatiivinen, mutta kliinisesti positiivisia kaulan imusolmukkeita on jäljellä, potilaille tehdään kaulasolmukkeiden dissektio.

Kun potilaat ovat vapaita kemoradiation ja solmukaulan leikkausten jälkeen (tarvittaessa), potilaita seurataan 6 viikon välein ensimmäisenä vuonna, sen jälkeen 3 kuukauden välein toisena vuonna 6 kuukauden välein 2–5 vuoden välillä. Potilaille, joiden fyysinen tarkastus tai kuvantamistutkimukset koskevat toistuvaa sairautta, tehdään biopsia. Jos positiivinen, heille tehdään pelastava kurkunpään poisto.

Kemoterapia sisplatiinilla, dosetakselilla ja 5-fluorourasiililla (TPF)

Doketakseli (Taxotere): Doketakseli 75 mg/m2 annettuna i.v. infuusio yli tunnin ajan päivänä 1.

Doketakselia käytettäessä kaikki potilaat saavat deksametasonia 8 mg PO BID 3 peräkkäisenä päivänä alkaen 1 päivä ennen dosetakselin antoa tai 10-20 mg IV päivänä 1 ennen dosetakselihoitoa.

Sisplatiini: sisplatiini 100 mg/m2, annettuna i.v. Infuusio kestää yhden tunnin päivänä 1. dosetakselin jälkeen.

Ennen sisplatiinin antamista tarvitaan aggressiivinen antiemeettinen hoito-ohjelma, joka koostuu serotoniiniantagonistista, APREPITANTISTA ja steroidista.

5-fluorourasiili: 5-fluorourasiili 750 mg/m2 0,9-prosenttisessa normaalissa suolaliuoksessa 24 tunnin jatkuvana infuusiona, päivän 1-4. Infuusio alkaa sisplatiinin annon jälkeen.

Hoitovasteen arviointi

Kasvaimen laajuuden huolellinen arviointi kirjataan erikseen primaariselle kasvaimelle ja alueellisille solmuille määrätyin väliajoin. Nämä perustuvat laryngoskoopiaan, joka on tehty ennen hoitoa, päivänä 21 induktiokemoterapian aloittamisen jälkeen ja 8 viikkoa kemosäteilyhoidon päättymisen jälkeen. Standardoituja vastauskriteerejä käytetään. CT-skannauksia käytetään kliinisen harkinnan mukaan kliinisten tutkimusten täydentämiseksi.

7.4.2 Biopsia kaikista pysyvistä kaulan solmukkeista vaaditaan, jos 8 viikon säteilytyksen jälkeinen arviointi on joko kliininen tai radiologisesti positiivinen. . Potilaille, joiden PET osoittaa CR:n 8 viikon kuluttua sen jälkeen, tehdään kliininen tarkkailu.

Diagnostiset TT-skannaukset ja/tai PET-skannaukset tehdään ennen suunniteltuja endoskopioita kasvaimen arviointia varten. Hoidon jälkeen tehdään leikkauskuvaus.

Avopotilaskliiniset tutkimukset suoritetaan sädehoidon päätyttyä, 6 viikon välein seurantavuonna 1, 3 kuukauden välein seurantavuonna 2 ja 6 kuukauden välein seurantavuoden 3 aikana. 8 Käännöstutkimukset

Kurkunpään biopsioiden yhteydessä otetut kudosnäytteet lähetetään laboratorioihin histologisen kasvumallin, p53-yli-ilmentymisen, Bcl-XL:n, Bcl-2:n ilmentymisen, HPV:n, EGFR-ilmentymisen, fosforyloituneen EGFR:n ja kantasolutasojen analysointia varten. Kudos otetaan rutiinibiopsioiden yhteydessä ennen hoidon aloittamista, induktiokemoterapian päätyttyä ja sädehoidon jälkeen. seuraavia tekniikoita käytetään: Immunohistokemia, PCR ja Western blot.

10 vastauksen arviointikriteeriä:

Kirurgi tatuoi potilaan kasvaimen, joka sitten mittaa pisimmän primaarisen kasvaimen mittasuhteen tuotteen ja sen kohtisuoran; kemoterapian jälkeen kasvaimen laajuus mitataan vasteen suhteen. Hoitopäätökset (esim. leikkaus vs. Chemo+RT) perustuvat tuumorin vasteeseen ensisijaisessa paikassa.

DL:n suorittava kirurgi määrittää kliinisesti kasvaimen vasteet kemoterapiaan tai kemosäteilyyn.

Radiologisia kuvantamistutkimuksia käytetään fyysisen tutkimuksen yhteydessä määritettäessä kasvaimen vaste kemoterapiaan tai kemosäteilyyn.

Kliininen PR: Merkittävä (> 50 %) pieneneminen pisimmän primaarisen kasvaimen ulottuvuuden tuotteessa ja sen kohtisuorassa verrattuna hoitoa edeltäviin kliinisiin (endoskooppisiin) mittauksiin tai tarvittaessa kuvantamistutkimukseen.

Non-Responder (< PR): 50 % tai vähemmän pisimmän primaarisen kasvaimen mittasuhteen ja sen kohtisuoran tuotteen lasku verrattuna hoitoa edeltävään kliiniseen (endoskooppiseen) mittaukseen tai kuvantamistutkimukseen tarvittaessa.

Hoidon keskeyttämisen kriteerit

1. Ei-hyväksyttävät haittatapahtumat.
2. Väliaikainen sairaus, joka estää hoidon jatkamisen.
3. Potilaan mieltymys.
4. Progressiivinen sairaus.
5. Henkeä uhkaava tai muu ei-hyväksyttävä lääkkeeseen liittyvä myrkyllisyys.
6. Yleiset tai erityiset muutokset potilaan tilassa, jotka tekevät potilaan jatkohoitoon tutkijoiden arvion mukaan mahdottomaksi.

Sädehoito

13.1. Yleisiä huomioita: Kaikki tämän tutkimuksen potilaat saavat joko lopullisen sädehoidon tai leikkauksen jälkeisen säteilytyksen. Niille potilaille, joilla on PR toistuvan DL:n induktiohoidon suhteen, aloitetaan lopullinen sädehoito sisplatiinilla. Leikkauksen jälkeinen säteily tulee aloittaa heti, kun riittävä paraneminen on todettu. Yleensä tämä tapahtuu kolmen tai neljän viikon sisällä kirurgisesta toimenpiteestä, mutta sen on aloitettava kuuden viikon kuluttua.

13.2 Säteilykentät: Hoitomäärät ovat yksilöllisiä, kuten jokaiselle potilaalle sairauden laajuuden mukaan. Kasvainten tilavuudet hahmotellaan suunnitellussa TT-kuvauksessa kemoterapiaa edeltävän TT:n ja mahdollisuuksien mukaan PET-skannauksen avulla, jotta varmistetaan kemoterapiaa edeltävän kasvaimen tilavuuden riittävä säteilytys. Hoitotekniikoilla pyritään kliinisen ja subkliinisen sairauden riittävään säteilytykseen. Hoidon tavoitteet, joissa määritellään aiotut annokset primaariselle kasvaimelle ja imusolmukeetastaasseille, sekä aiotut annokset kullekin adjuvantilla hoidetulle imusolmuketasolle, esitetään yksityiskohtaisesti hoitokaaviossa. Isodoosien CT-pohjainen näyttö tallennetaan siten, että on mahdollista arvioida, kattavatko aiotut (määrätyt) isodoosit kohteet riittävästi.

Annokset:

Säteily kemoterapialla: Kasvainannokset ilmaistaan ​​Gy:nä. Määrättyjen annosten tulee sisältää tavoitteet. Laaditaan hoitosuunnitelmat, jotka osoittavat, että tavoitevolyymi on riittävä. Annos tavoitetilavuuden yli ei saa vaihdella enempää kuin +/- 10 % määrätystä annoksesta. Hoito annetaan joko IMRT-suunnittelun tai 3D:n avulla. Hoito annetaan kerran päivässä, viitenä päivänä viikossa, kaksi Gy per murto-osa ja 1,6-2,0 Gy murto-osaa kohti subkliinisen sairauden kohdalla. Kokonaisbruttoannos on 70 Gy ja subkliinisen sairauden annos 50-60 Gy.

Leikkauksen jälkeinen sädehoito: Potilasta hoidetaan tavanomaisella fraktioinnilla, 1,8-2,0 Gy per fraktio ja viisi fraktiota viikossa jatkuvalla kurssilla. Annos kasvainalueelle ja imusolmukkeille on 56-64 Gy riippuen siitä, onko ekstranodaalista pidennystä tai lähellä kirurgisia reunoja. Potilaat, joilla on vakava jäännössairaus tai positiiviset resektiomarginaalit, saavat yhteensä 66-70 Gy jäännössairausalueille.

Pelastuskirurgia

Joko primaarisen kasvaimen tai alueellisten solmukkeiden pelastusleikkauksen laajuus määräytyy taudin laajuuden mukaan.

Pelastusleikkausta voidaan tarvita suunnitellun kasvainarvioinnin aikana tai milloin tahansa, kun kasvaimen eteneminen tai uusiutuminen osoitetaan riittävillä biopsioilla alueilta, joilla on kliinisesti epäilyksiä kasvaimen osallisuuden suhteen.

Ensisijainen paikka: Leikkauksen laajuus vaihtelee kokonaiskurkunpoistoleikkauksen ja suprakrikoidisen välisumman kurkunpään poiston välillä määritettyjen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti.

Niska: Kahdenväliset selektiiviset niskaleikkaukset tehdään pelastavan totaalikurkunpoiston yhteydessä kaikille potilaille, joiden niskassa on alun perin N0. Ipsilateraalinen modifioitu radikaali tai radikaali kaulan dissektio vaaditaan jokaiselle potilaalle, jolla on alkuvaiheessa N+ ja joka uusiutuu tai jatkuu syöpään kyseisessä kaulassa. 8 viikkoa säteilyn jälkeen kaulan dissektio ilman kurkunpään poistoa vaaditaan jokaiselta potilaalta, jonka alkuvaiheen kaulasolmuke on > 3 cm ja joka on PET-positiivinen tai jolla on biopsialla todettu palpoitava kaulasairaus. 14.5

Tietoinen suostumus

Kaikki potilaat, joilla on vaiheen III ja IV kurkunpään okasolusyöpä ja jotka ovat ehdokkaita kirurgiseen resektioon, seulotaan osallistuakseen tähän tutkimukseen.

.

Mahdollisesti vakavista haittatapahtumista ilmoittaminen

Määritelmät

Haittatapahtuma on mikä tahansa uusi, ei-toivottu lääketieteellinen kokemus tai muutos olemassa olevassa tilassa, joka tapahtuu hoidon aikana tai sen jälkeen, riippumatta siitä, onko se tuotteessa tai ei.

Vakava haittatapahtuma on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma, joka

Ehdottaa merkittävää vaaraa tai sivuvaikutusta, joka:

1. Seuraukset kuolemaan.
2. On hengenvaarallinen (asettaa potilaan välittömään kuolemaan).
3. vaatii tai pidentää sairaalahoitoa Onko vammauttava tai toimintakyvytön.