Docetaxel/Cisplatina/5-fluorouracil (TPF) de indução como seletor para radioterapia (RT) versus laringectomia parcial em câncer de laringe avançado

O tratamento ideal de pacientes com câncer de laringe permanece controverso. As opções de tratamento padrão incluem laringectomia com ou sem radiação (RT) e apenas radiação com salvamento cirúrgico (RTSS).

Devido à morbidade funcional significativa associada à laringectomia, o Programa de Estudos Cooperativos do Departamento de Veteranos concluiu um estudo prospectivo randomizado de 332 pacientes que comparou uma nova estratégia de tratamento de preservação de órgãos com laringectomia convencional e radiação. O braço de tratamento experimental envolveu três ciclos de quimioterapia neoadjuvante seguido de radiação definitiva entre os pacientes que tiveram uma resposta tumoral clínica parcial (> 50%). Os resultados finais deste estudo demonstraram taxas de sobrevida comparáveis ​​de 2, 3, 4 e 10 anos entre os grupos de tratamento, com preservação laríngea bem-sucedida em 66% dos pacientes sobreviventes randomizados para receber quimioterapia neoadjuvante.

Este estudo levou a uma reavaliação dramática da abordagem de tratamento para pacientes com câncer avançado de laringe e hipofaringe, que enfrentam laringectomia total. Com base nesses resultados, a segunda abordagem foi projetada e testada em um estudo de Fase II na Universidade de Michigan. Nesse estudo, 97 pacientes foram tratados com um ciclo de quimioterapia de indução. Setenta e cinco por cento tiveram redução >50% do tumor e foram tratados com quimio-RT (cisplatina 100 mg/m2 x 3 ciclos), e 25% não responderam e foram submetidos a laringectomia total seguida de RT. A taxa de sobrevida geral em 3 anos foi de 85% e a taxa de preservação da laringe foi de 70%. Este estudo incluiu mais de 30 por cento dos pacientes com doença em estágio avançado 4, no entanto, não avaliou especificamente seu resultado e, portanto, não abordou diretamente o papel da preservação do órgão na doença avançada, que é considerada uma questão controversa na literatura de cabeça e pescoço.

Neste estudo, todos os pacientes (25%) que não responderam à quimioterapia inicial foram encaminhados para laringectomia total e, portanto, 30% dos pacientes foram submetidos a laringectomia total. Ultimamente, várias séries sugerem a opção de laringectomia parcial como alternativa à total laringectomia como tratamento inicial para câncer de laringe avançado, nos casos em que a cartilagem cricoide e aritenoides não estão envolvidas. falha e, portanto, se realizada nas indicações corretas, pode melhorar a porcentagem de pacientes livres de laringectomia total sem comprometer a sobrevida. É claro que isso refletirá na qualidade de vida. Recentemente, foi sugerido que o uso de quimioterapia de indução agressiva pode melhorar o resultado. A combinação de Taxotere com Cisplatina e 5-fluorouracil demonstrou ser mais eficaz do que a cisplatina padrão e 5-fluorouracil sem elevação dos efeitos colaterais. Foi sugerido que os três ciclos de quimioterapia de indução podem reduzir a taxa de metástases à distância que é alto na doença avançada

Objetivos

primário

Determinar a taxa de preservação laríngea em um paradigma de tratamento que usa a resposta clínica a um único ciclo de quimioterapia de indução para selecionar pacientes para radiação ou cirurgia concomitante com cisplatina (se possível órgão preservando laringectomia parcial) em comparação com controles históricos Para determinar a taxa de sobrevivência entre pacientes laríngeos T4 em um paradigma de tratamento que usa a resposta clínica a um único ciclo de quimioterapia de indução para selecionar pacientes para mais dois ciclos de indução seguidos por radiação com cisplatina ou cirurgia concomitante.

Secundário Para determinar a taxa de sobrevivência em um paradigma de tratamento que usa resposta clínica a um único ciclo de quimioterapia de indução para selecionar pacientes para radiação com cisplatina concomitante ou cirurgia incluindo laringectomia parcial preservadora de órgãos (se possível) em comparação com controles históricos.

Determinar se o uso de três ciclos de quimioterapia de indução diminui a taxa de metástases à distância em casos avançados; a saber: doença nodal positiva e T4.

Avaliar a qualidade de vida (QV) deste paradigma de tratamento.

Avaliar a laringectomia parcial supracricóidea como salvamento da falha da quimiorradiação.

comparar os resultados do PET scan com o espécime patológico da laringe.

Determinar a correlação entre alterações em marcadores biológicos, como degradação de EGFR, mutação de EGFR, superexpressão de p53, expressão de Bcl-XL, Bcl-2 e HPV observados em biópsias tumorais realizadas logo após a administração de TPF, em comparação com biópsias pré-tratamento. E comparados aos encontrados na finalização do tratamento nos casos de falhas.

Design de estudo

Cronograma de quimioterapia/radiação/cirurgia Dias #1-4: Os pacientes serão submetidos a quimioterapia de indução com (TPF) docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 e cisplatina 100 mg/m2 no dia 1 e 5-FU CI 750 mg/m2 /24 horas dias 1-4. Consulte a seção 7.2.

Dia #22: Os pacientes serão submetidos a uma laringoscopia direta com biópsia, a biópsia será realizada em 3 dias. Os pacientes também serão submetidos a uma nova tomografia computadorizada do pescoço dentro de uma semana (+/-) de suas biópsias de perspectiva.

Paciente com resposta < 50% (NR) à quimioterapia de indução será submetido a laringectomia parcial supracricóidea de resgate, se possível, ou laringectomia seguida de RT. A cisplatina será adicionada à radiação para pacientes cuja patologia cirúrgica revele características de alto risco (ou seja, disseminação extracapsular, > 2 linfonodos positivos, invasão perineural ou margens positivas). A cisplatina será dosada 35 mg/m2 semanalmente, a critério do médico prescritor. Consulte a seção 7.2 para obter detalhes sobre a prescrição de cisplatina.

Os pacientes que respondem com > 50% de resposta serão divididos em dois grupos aqueles com doença N2 ou estágio T4 serão submetidos a mais dois ciclos com TPF de indução outros serão submetidos diretamente ao tratamento com RT (dose total 70 Gy) em combinação com cisplatina semanalmente (35mg/m2 ). Aqueles que receberem mais dois ciclos de quimioterapia serão avaliados clinicamente e por tomografia computadorizada, se não houver PD, continuarão com quimioterapia e RT , aqueles com DP serão submetidos à cirurgia Oito semanas após a conclusão da RT, os pacientes serão submetidos a uma nova laringoscopia direta e uma PET scan. O local do tumor primário será biopsiado. Os linfonodos do pescoço que são persistentes e clinicamente suspeitos, incluindo linfonodos positivos para PET, serão biopsiados. Pacientes com biópsias laríngeas positivas após quimiorradiação serão submetidos a cirurgia de resgate, se possível, laringectomia parcial supracricoide, caso contrário, laringectomia. Se a biópsia laríngea for negativa, mas os linfonodos cervicais clinicamente positivos permanecerem, os pacientes serão submetidos à dissecção linfonodal cervical.

Uma vez que os pacientes estejam livres de doença após quimiorradiação e dissecções nodais do pescoço (se necessário), os pacientes serão acompanhados a cada 6 semanas no primeiro ano, seguidos a cada 3 meses no segundo, a cada 6 meses entre 2 e 5 anos. Os pacientes cujo exame físico ou cujos estudos de imagem são preocupantes para doença recorrente serão submetidos à biópsia. Se positivo, eles serão submetidos a laringectomia de resgate.

Quimioterapia com Cisplatina, Docetaxel e 5-Fluorouracil (TPF)

Docetaxel (Taxotere): Docetaxel 75 mg/m2 administrado por via i.v. infusão durante uma hora no dia #1.

Com a administração de Docetaxel, todos os pacientes receberão dexametasona 8 mg PO BID por 3 dias consecutivos, começando 1 dia antes da administração de docetaxel, ou 10-20 mg IV no Dia 1 antes do tratamento com Docetaxel.

Cisplatina: Cisplatina 100 mg/m2, administrada por via i.v. a infusão durará mais de uma hora no dia 1 após o docetaxel.

Um regime antiemético agressivo é necessário antes da administração de cisplatina, consistindo de um antagonista da serotonina, APREPITANT e um esteróide.

5-Fluorouracil: 5-Fluorouracil 750 mg/m2 em soro fisiológico 0,9% como uma infusão contínua de 24 horas, dia #1-4. A infusão será iniciada após a administração de cisplatina.

Avaliação da resposta ao tratamento

A avaliação cuidadosa da extensão do tumor será registrada separadamente para o tumor primário e nódulos regionais em intervalos especificados. Estes serão baseados em laringoscopias realizadas antes do tratamento, dia 21 após o início da quimioterapia de indução e 8 semanas após o término da quimiorradiação. Critérios de resposta padronizados serão usados. As tomografias computadorizadas serão usadas a critério do médico para complementar os exames clínicos.

7.4.2 A biópsia de qualquer nódulo cervical persistente é necessária se na avaliação de 8 semanas pós-radiação for clínica ou radiologicamente positiva. . Os pacientes cujo PET mostra um CR em 8 semanas pós serão submetidos a observação clínica.

As tomografias computadorizadas de diagnóstico e/ou PET serão obtidas antes das endoscopias agendadas para avaliação do tumor. Após o tratamento, um ct será realizado.

Os exames clínicos ambulatoriais serão realizados após a conclusão da radioterapia, em intervalos de 6 semanas durante o ano 1 de acompanhamento, a cada 3 meses durante o ano 2 de acompanhamento e semestralmente durante o ano 3 de acompanhamento. 8 Estudos Translacionais

Amostras teciduais obtidas no momento das biópsias laríngeas serão enviadas aos laboratórios para análise do padrão de crescimento histológico, superexpressão de p53, expressão de Bcl-XL, expressão de Bcl-2, HPV, expressão de EGFR, EGFR fosforilado e níveis de células-tronco. O tecido será obtido durante biópsias de rotina antes do início do tratamento, após o término da quimioterapia de indução e após a Radiação. Serão utilizadas as seguintes técnicas: Imuno-histoquímica, PCR e Western blot.

10 Critérios de Avaliação de Resposta:

O tumor do paciente será tatuado pelo cirurgião, que então medirá o produto da maior dimensão do tumor primário e sua perpendicular; após a quimioterapia, a extensão do tumor será medida quanto à resposta. Decisões de tratamento (ou seja, cirurgia vs Quimio+RT) baseiam-se na resposta do tumor no local primário.

As respostas do tumor à quimioterapia ou quimiorradiação serão determinadas clinicamente pelo cirurgião que realiza o DL.

Estudos de imagem radiológica serão usados ​​em conjunto com o exame físico para determinar a resposta do tumor à quimioterapia ou quimiorradiação.

PR clínico: Redução significativa (>50%) no produto da dimensão do tumor primário mais longo e sua perpendicular em comparação com medições clínicas (endoscópicas) pré-tratamento ou estudo de imagem, conforme necessário.

Não respondedores (< PR): Uma redução de 50% ou menos no produto da dimensão do tumor primário mais longo e sua perpendicular em comparação com a medição clínica (endoscópica) pré-tratamento ou estudo de imagem, conforme necessário.

Critérios para descontinuação do tratamento

1. Evento(s) adverso(s) inaceitável(is).
2. Doença intercorrente, que impede a continuação da administração do tratamento.
3. Preferência do paciente.
4. Doença progressiva.
5. Risco de vida ou outra toxicidade inaceitável relacionada a drogas.
6. Alterações gerais ou específicas na condição do paciente que o tornem inaceitável para tratamento adicional no julgamento dos investigadores.

Radioterapia

13.1. Considerações Gerais: Todos os pacientes deste estudo receberão radioterapia definitiva ou irradiação pós-operatória. Para os pacientes que apresentam RP à terapia de indução em DL repetido, a radioterapia definitiva com Cisplatina será iniciada. A radiação pós-operatória deve começar assim que a cicatrização adequada for estabelecida. Normalmente, isso ocorrerá dentro de três a quatro semanas após o procedimento cirúrgico, mas deve começar em seis semanas.

13.2 Campos de Radiação: Os volumes de tratamento serão individuais para cada paciente dependendo da extensão da doença. Os volumes tumorais serão delineados nos exames de TC de planejamento com o auxílio de TC pré-quimioterapia e, se disponível, PET, para garantir a irradiação adequada do volume tumoral pré-quimioterapia. As técnicas de tratamento visarão a irradiação adequada da doença clínica e subclínica. Os objetivos da terapia, especificando as doses pretendidas para o tumor primário e metástases linfonodais, e as doses pretendidas para cada nível linfonodal tratado adjuvante, serão detalhados no quadro de terapia. Uma exibição baseada em TC das isodoses será registrada, de modo que seja possível avaliar se as isodoses pretendidas (prescritas) cobrem os alvos adequadamente.

Doses:

Radiação com quimioterapia: As doses tumorais serão expressas em Gy. As doses prescritas devem abranger os alvos. Planos de tratamento serão gerados demonstrando cobertura adequada do volume alvo. A dose ao longo do volume alvo não deve variar mais do que +/- 10% da dose prescrita. O tratamento será administrado usando planejamento IMRT ou 3D. O tratamento será administrado uma vez ao dia, cinco dias por semana, dois Gy por fração da doença total e 1,6-2,0 Gy por fração para doença subclínica. A dose bruta total será de 70 Gy e a dose de doença subclínica será de 50-60 Gy.

Radioterapia pós-operatória: O paciente será tratado com fracionamento convencional, 1,8-2,0 Gy por fração e cinco frações por semana em um curso contínuo. A dose no leito tumoral e linfonodos será de 56-64 Gy, dependendo da existência de extensão extranodal ou da existência de margens cirúrgicas próximas. Pacientes com doença residual grosseira ou margens de ressecção positivas receberão um total de 66-70 Gy nos locais de doença residual.

cirurgia de resgate

A extensão da cirurgia de resgate para o tumor primário ou linfonodos regionais é ditada pela extensão da doença.

A cirurgia de resgate pode ser necessária nos momentos de avaliações tumorais agendadas ou a qualquer momento em que a progressão ou recorrência do tumor seja demonstrada por biópsias adequadas de áreas clinicamente suspeitas de envolvimento tumoral.

Local primário: A extensão da cirurgia irá variar entre laringectomia total e laringectomia subtotal supracricoide de acordo com os critérios de inclusão e exclusão especificados).

Pescoço: Dissecções cervicais seletivas bilaterais serão realizadas em conjunto com laringectomia total de resgate para qualquer paciente inicialmente classificado como N0 no pescoço. A dissecção radical modificada ipsilateral ou radical do pescoço é necessária para qualquer paciente inicialmente estagiado N+ que recorre ou persiste com câncer naquele pescoço. Oito semanas após a radiação, dissecção cervical isolada sem laringectomia é necessária para qualquer paciente com nódulo cervical de estágio inicial > 3 cm de tamanho que seja PET positivo ou com doença cervical palpável comprovada por biópsia. 14.5

Consentimento Informado

Todos os pacientes com carcinoma espinocelular de laringe estágio III e IV candidatos à ressecção cirúrgica serão selecionados para participação neste estudo.

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Notificação de Eventos Adversos Potencialmente Graves

Definições

Um evento adverso é qualquer experiência médica nova e indesejável ou alteração de uma condição existente que ocorra durante ou após o tratamento, considerado ou não relacionado ao produto.

Um evento adverso grave é qualquer ocorrência médica desfavorável que

Sugere perigo significativo ou efeito colateral que:

1. Resulta em morte.
2. Apresenta risco de vida (coloca o paciente em risco imediato de morte).
3. requer ou prolonga a hospitalização É incapacitante ou incapacitante.