Vismodegib og Gamma-Sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 ved behandling av pasienter med avansert eller metastatisk sarkom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet sarkom
• Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Det er minimum 1 tidligere behandling; det er imidlertid ingen minimumskrav til systemisk terapi for godt differensiert eller dedifferensiert liposarkom, klarcellet sarkom, kondrosarkom, alveolar myk del sarkom og chordomas som ikke har noen effektive terapier; for fase Ib er det ingen maksimale grenser for antall tidligere terapier; for fase II er det maksimalt 5 tidligere kjemoterapiregimer inkludert tyrosinkinasehemmere (TKI); siste dose av systemisk terapi (inkludert TKI) må være gitt minst 2 uker før behandlingsstart; pasienter som får nitrosourea (som BCNU) eller mitomycin C må ha fått sin siste dose av slik terapi minst 6 uker før oppstart av behandlingen; pasienter som får bevacizumab må vente i minst 4 uker; Pasienter som får eksperimentell immunterapi eller antistoffbaserte terapier må vente minst 4 uker eller 4 halveringstider, avhengig av hva som er lengst; dette bør diskuteres med hovedetterforskeren før registrering; tumorbiopsier bør kun utføres etter å ha oppfylt disse kravene; Pasienter bør komme seg til mindre enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandlinger for å være kvalifisert
• Pasienter med metastatisk eller lokalt avansert (inoperabel) gastrointestinal stromal tumor (GIST) må ha progrediert på imatinib og sunitinib eller være intolerante for begge legemidlene; den siste dosen av tyrosinkinasehemmere imatinib eller sunitinib bør gis minst 2 uker før oppstart av behandlingen
• Pasienter med hjernemetastaser som har blitt behandlet med definitiv kirurgi eller stråling og har vært klinisk stabile i 3 måneder etter prosedyren uten nevrologiske tegn eller symptomer og uten behov for systemiske glukokortikoider er kvalifisert for studien
• Pasienter må ikke ha nåværende bevis på en annen malignitet bortsett fra ikke-melanom hudkreft og overfladisk blærekreft
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 X øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over 1,5
• Pasienter behandlet ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center kan samtykke til valgfrie tumorbiopsier før og etter oppstart av studiemedikamentet; tumorbiopsier bør tas etter å ha oppfylt kravene

• Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 12 måneder etter studiestart. behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest (med en følsomhet på minst 25 mIU/ml) innen 7 dager og innen 24 timer før den første dosen av GDC-0449 og/eller RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 3. uke til alle kvinner i fertil alder, ved starten av hver medikamentsyklus; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av GDC-0449 og/eller RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, dato for negativ graviditetstest, og bekrefte at pasienten forstår det teratogene potensialet til GDC-0449 og/eller RO4929097

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

    • Pasienter med regelmessig menstruasjon
    • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
    • Kvinner som har hatt tubal ligering

  • Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

    • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder.
    • Pasienten er postmenopausal definert av amenoré i minst 1 år hos en kvinne > 45 år gammel
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter vil kanskje ikke motta andre undersøkelsesmidler innen 2 uker etter registrering i denne studien; pasienter som behandles med bevacizumab bør være uten behandling i 4 uker; andre eksperimentelle eller immunterapier bør vente i 4 halveringstider eller 4 uker, avhengig av hva som er lengst; tidligere eksponering for Notch- eller Hedgehog-hemmere er ikke tillatt; Pasienter som ikke har kommet seg til mindre enn CTCAE grad 2 fra tidligere behandlinger er ikke kvalifisert
• Historie om allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som GDC-0449 eller RO4929097 brukt i studien
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifisert; Pasienter på warfarin kan vurderes for registrering etter seponering av warfarin og passende overgang til alternative antikoagulasjonsmidler
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og induserer av CYP3A4-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; følgende medisiner med sterkt potensial for interaksjon er ikke tillatt: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Forsiktighet bør utvises ved dosering av GDC-0449 samtidig med medisiner som er substrater for cytokrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8), CYP2C9 og CYP2C19 og har smale terapeutiske vinduer; Det bør utvises forsiktighet ved dosering av GDC-0449 samtidig med hemmere av CYP3A4
• Pasienter må kunne svelge piller; pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon
• Pasienter med klinisk aktiv leversykdom, inkludert aktiv viral eller annen hepatitt eller cirrhose, er ikke kvalifisert
• Pasienter med ukontrollerte elektrolyttavvik, inkludert hypofosfatemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi eller definert som lavere enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre betydelige hjertearytmier som krever antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge korrigert QT-intervall (QTc) ; psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med GDC-0449 og/eller RO4929097
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Kardiovaskulær: baseline QTc > 450 ms (mann) eller QTc > 470 ms (kvinne)