Vismodegib und Gamma-Sekretase/Notch-Signalweg-Inhibitor RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Sarkom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Sarkom haben
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in RECIST 1.1 definiert
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Es gibt mindestens 1 vorherige Therapie; es gibt jedoch keine Mindestanforderungen an eine systemische Therapie für gut differenziertes oder dedifferenziertes Liposarkom, klarzelliges Sarkom, Chondrosarkom, alveoläres Sarkom der weichen Teile und Chordome, für die es keine wirksamen Therapien gibt; für Phase Ib gibt es keine Höchstgrenzen für die Anzahl der vorherigen Therapien; für Phase II gibt es maximal 5 vorangegangene Chemotherapieschemata einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI); die letzte Dosis der systemischen Therapie (einschließlich TKI) muss mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn verabreicht worden sein; Patienten, die Nitrosoharnstoff (wie BCNU) oder Mitomycin C erhalten, müssen ihre letzte Dosis einer solchen Therapie mindestens 6 Wochen vor Therapiebeginn erhalten haben; Patienten, die Bevacizumab erhalten, müssen mindestens 4 Wochen warten; Patienten, die eine experimentelle Immuntherapie oder antikörperbasierte Therapien erhalten, müssen mindestens 4 Wochen oder 4 Halbwertszeiten warten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; dies sollte vor der Registrierung mit dem Studienleiter besprochen werden; Tumorbiopsien sollten nur durchgeführt werden, wenn diese Anforderungen erfüllt sind; Patienten sollten weniger als Toxizitäten des Grads 2 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) im Zusammenhang mit früheren Therapien erholen, um in Frage zu kommen
• Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem (inoperablem) gastrointestinalem Stromatumor (GIST) müssen unter Imatinib und Sunitinib fortgeschritten sein oder beide Medikamente nicht vertragen; die letzte Dosis der Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib oder Sunitinib sollte mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn gegeben werden
• Patienten mit Hirnmetastasen, die mit einer definitiven Operation oder Bestrahlung behandelt wurden und nach dem Eingriff 3 Monate lang klinisch stabil waren, ohne neurologische Anzeichen oder Symptome und ohne Bedarf an systemischen Glukokortikoiden, sind für die Studie geeignet
• Die Patienten dürfen keine aktuellen Hinweise auf eine andere Malignität haben, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs und oberflächlichem Blasenkrebs
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin =< Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin =< 1,5 oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über 1,5
• Patienten, die im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center behandelt werden, können optionalen Tumorbiopsien vor und nach Beginn der Studienmedikation zustimmen; Tumorbiopsien sollten nach Erfüllung der Voraussetzungen gewonnen werden

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach Behandlung; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von GDC-0449 und/oder RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; bei allen Frauen im gebärfähigen Alter wird zu Beginn jedes Arzneimittelzyklus alle 3 Wochen ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) durchgeführt; ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von GDC-0449 und/oder RO4929097 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin bestätigen und dokumentieren, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und bestätigen, dass die Patientin das teratogene Potenzial von GDC-0449 und/oder RO4929097 versteht

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

    • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
    • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
    • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

  • Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

    • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
    • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten in der Menopause ist (keine Menstruation).
    • Die Patientin ist postmenopausal, definiert durch Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr bei einer Frau > 45 Jahre
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine anderen Prüfsubstanzen erhalten; mit Bevacizumab behandelte Patienten sollten 4 Wochen lang nicht behandelt werden; andere experimentelle oder Immuntherapien sollten 4 Halbwertszeiten oder 4 Wochen abwarten, je nachdem, was länger ist; eine vorherige Exposition gegenüber Notch- oder Hedgehog-Inhibitoren ist nicht zulässig; Patienten, die sich von früheren Therapien nicht auf weniger als CTCAE-Grad 2 erholt haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie GDC-0449 oder RO4929097 zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet; Patienten unter Warfarin können nach Absetzen von Warfarin und entsprechender Umstellung auf andere Antikoagulanzien für eine Aufnahme in Betracht gezogen werden
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Folgende Medikamente mit starkem Wechselwirkungspotential sind nicht zugelassen: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon
• Vorsicht ist geboten, wenn GDC-0449 gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die Substrate der Cytochrom-P450-Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8), CYP2C9 und CYP2C19 sind und enge therapeutische Fenster haben; Vorsicht ist geboten, wenn GDC-0449 gleichzeitig mit CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird
• Patienten müssen Tabletten schlucken können; Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
• Patienten mit klinisch aktiver Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose, sind nicht förderfähig
• Patienten mit unkontrollierten Elektrolytanomalien, einschließlich Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie oder Hypokaliämie, oder Patienten, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, eine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder andere signifikante Herzrhythmusstörungen, die Antiarrhythmika oder andere Medikamente erfordern, die bekanntermaßen das korrigierte QT-Intervall (QTc) verlängern ; psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit GDC-0449 und/oder RO4929097 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Kardiovaskulär: Ausgangs-QTc > 450 ms (männlich) oder QTc > 470 ms (weiblich)