Vismodegib et inhibiteur de la voie de signalisation gamma-sécrétase/notch RO4929097 dans le traitement des patients atteints de sarcome avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un sarcome confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Il y a au moins 1 traitement antérieur ; cependant, il n'y a pas d'exigences thérapeutiques systémiques minimales pour les liposarcomes bien différenciés ou dédifférenciés, les sarcomes à cellules claires, les chondrosarcomes, les sarcomes alvéolaires des parties molles et les chordomes qui n'ont pas de thérapies efficaces ; pour la phase Ib, il n'y a pas de limites maximales au nombre de traitements antérieurs ; pour la phase II, il y a un maximum de 5 schémas de chimiothérapie antérieurs comprenant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ; la dernière dose de traitement systémique (y compris TKI) doit avoir été administrée au moins 2 semaines avant le début du traitement ; les patients recevant de la nitrosourée (telle que BCNU) ou de la mitomycine C doivent avoir reçu leur dernière dose de ce traitement au moins 6 semaines avant le début du traitement ; les patients recevant du bevacizumab doivent attendre au moins 4 semaines ; les patients recevant une immunothérapie expérimentale ou des thérapies à base d'anticorps doivent attendre au moins 4 semaines ou 4 demi-vies, selon la plus longue des deux ; cela doit être discuté avec le chercheur principal avant l'inscription ; les biopsies tumorales ne doivent être effectuées qu'après avoir satisfait à ces exigences ; les patients doivent récupérer moins que les toxicités de grade 2 des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) liées aux traitements antérieurs pour être éligibles
• Les patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) métastatique ou localement avancée (inopérable) doivent avoir progressé sous imatinib et sunitinib ou être intolérants aux deux médicaments ; la dernière dose d'imatinib ou de sunitinib, inhibiteurs de la tyrosine kinase, doit être administrée au moins 2 semaines avant le début du traitement
• Les patients présentant des métastases cérébrales qui ont été traités par chirurgie ou radiothérapie définitive et qui ont été cliniquement stables pendant 3 mois après la procédure, sans signes ni symptômes neurologiques et sans besoin de glucocorticoïdes systémiques sont éligibles pour l'étude
• Les patients ne doivent pas présenter de preuves actuelles d'une autre tumeur maligne, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et du cancer superficiel de la vessie
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dl
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< limite supérieure de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 X limite supérieure de la normale
• Créatinine =< 1,5 ou clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à 1,5
• Les patients traités au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center peuvent consentir à des biopsies tumorales facultatives avant et après le début du médicament à l'étude ; les biopsies tumorales doivent être obtenues après avoir satisfait aux exigences

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c. traitement; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 7 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de GDC-0449 et/ou RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 3 semaines à toutes les femmes en âge de procréer, au début de chaque cycle médicamenteux ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer GDC-0449 et/ou RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer que la patiente comprend le potentiel tératogène de GDC-0449 et/ou RO4929097

  • Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Femmes ayant subi une ligature des trompes

  • Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
    • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) depuis 24 mois consécutifs.
    • La patiente est post-ménopausée définie par une aménorrhée depuis au moins 1 an chez une femme > 45 ans
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients ne peuvent pas recevoir d'autres agents expérimentaux dans les 2 semaines suivant leur inscription à cette étude ; les patients traités par le bevacizumab doivent arrêter le traitement pendant 4 semaines ; les autres thérapies expérimentales ou immunothérapies doivent attendre 4 demi-vies ou 4 semaines, selon la période la plus longue ; une exposition antérieure aux inhibiteurs de Notch ou de Hedgehog n'est pas autorisée ; les patients qui n'ont pas récupéré à moins de grade CTCAE 2 des traitements antérieurs ne sont pas éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à GDC-0449 ou RO4929097 utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles ; les patients sous warfarine peuvent être considérés pour l'inscription après l'arrêt de la warfarine et la transition appropriée vers d'autres agents anticoagulants
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) et inducteur de l'activité enzymatique CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; les médicaments à fort potentiel d'interaction suivants ne sont pas autorisés : indinavir, nelfinavir, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, néfazodone
• La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de GDC-0449 avec des médicaments qui sont des substrats de la famille 2 du cytochrome P450, de la sous-famille C, du polypeptide 8 (CYP2C8), du CYP2C9 et du CYP2C19 et qui ont des fenêtres thérapeutiques étroites ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de GDC-0449 et d'inhibiteurs du CYP3A4
• Les patients doivent être capables d'avaler des pilules; les patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection qui interférerait avec l'absorption intestinale
• Les patients atteints d'une maladie hépatique cliniquement active, y compris une hépatite virale active ou autre ou une cirrhose, ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des anomalies électrolytiques non contrôlées, y compris l'hypophosphatémie, l'hypocalcémie, l'hypomagnésémie, l'hyponatrémie ou l'hypokaliémie ou définis comme inférieurs à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, des antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes nécessitant des antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT corrigé (QTc) ; maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par GDC-0449 et/ou RO4929097
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Cardiovasculaire : QTc initial > 450 msec (homme) ou QTc > 470 msec (femme)