Vismodegib 和 Gamma-分泌酶/Notch 信号通路抑制剂 RO4929097 治疗晚期或转移性肉瘤患者

纳入标准：

• 患者必须有组织学或细胞学证实的肉瘤
• 所有患者都必须患有 RECIST 1.1 定义的可测量疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 至少有 1 次既往治疗；然而，对于高分化或去分化脂肪肉瘤、透明细胞肉瘤、软骨肉瘤、肺泡软部肉瘤和脊索瘤等尚无有效治疗方法的疾病，没有最低全身治疗要求；对于 Ib 期，既往疗法的数量没有最大限制；对于 II 期，最多有 5 种既往化疗方案，包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)；最后一剂全身治疗（包括 TKI）必须在开始治疗前至少 2 周给予；接受亚硝基脲（如 BCNU）或丝裂霉素 C 的患者必须在开始治疗前至少 6 周接受过此类治疗的最后一剂；接受贝伐珠单抗治疗的患者必须等待至少 4 周；接受实验性免疫疗法或基于抗体的疗法的患者必须至少等待 4 周或 4 个半衰期，以较长者为准；这应该在注册前与首席研究员讨论；只有在满足这些要求后才能进行肿瘤活检；患者应恢复到低于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 的 2 级与先前治疗相关的毒性才有资格
• 患有转移性或局部晚期（无法手术）胃肠道间质瘤 (GIST) 的患者必须在使用伊马替尼和舒尼替尼后出现进展或对这两种药物均不耐受；最后一剂酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼或舒尼替尼应在开始治疗前至少 2 周给药
• 已经接受根治性手术或放疗并且在手术后 3 个月内临床稳定且没有神经系统体征或症状且不需要全身性糖皮质激素的脑转移患者有资格参加研究
• 除非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱癌外，患者不得有其他恶性肿瘤的当前证据
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 正常上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 X 正常上限
• 肌酐 =< 1.5 或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 肌酐水平高于 1.5 的患者
• 在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受治疗的患者可能同意在研究药物开始前后进行可选的肿瘤活检；应在满足要求后进行肿瘤活检

• 有生育能力的女性和男性必须在研究开始前至少 4 周、研究参与期间以及研究参与后至少 12 个月内使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法）治疗;如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；要求有生育能力的妇女在 GDC-0449 和/或 RO4929097（血清或尿液）首次给药前 7 天内和 24 小时内进行阴性妊娠试验（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；在每个药物周期开始时，每 3 周对所有有生育能力的妇女进行一次妊娠试验（血清或尿液）；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 GDC-0449 和/或 RO4929097 之前，研究者必须确认并记录患者使用两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者了解 GDC-0449 和/或 RO4929097 的致畸潜力

  • 有生育能力的女性患者定义如下：

    • 月经正常的患者
    • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
    • 接受过输卵管结扎术的女性

  • 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育潜力：

    • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
    • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）。
    • 患者为绝经后，定义为女性 > 45 岁且闭经至少 1 年
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 患者在参加本研究后 2 周内不得接受其他研究药物；接受贝伐珠单抗治疗的患者应停药 4 周；其他实验性或免疫疗法应等待 4 个半衰期或 4 周，以较长者为准；不允许事先接触 Notch 或 Hedgehog 抑制剂；从先前的治疗中未恢复到低于 CTCAE 2 级的患者不符合资格
• 归因于与研究中使用的 GDC-0449 或 RO4929097 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®)，不符合资格；服用华法林的患者在停用华法林并适当过渡到替代抗凝剂后可考虑入组
• 临床前研究表明，RO4929097 是细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的底物和 CYP3A4 酶活性的诱导剂；将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；不允许使用以下具有很强相互作用潜力的药物：茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮
• 将 GDC-0449 与作为细胞色素 P450 家族 2、亚家族 C、多肽 8 (CYP2C8)、CYP2C9 和 CYP2C19 的底物且治疗窗窄的药物同时给药时应谨慎；将 GDC-0449 与 CYP3A4 抑制剂同时给药时应谨慎
• 患者必须能够吞服药片；患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者
• 患有临床活动性肝病（包括活动性病毒性或其他肝炎或肝硬化）的患者不符合资格
• 尽管有足够的电解质补充，但电解质异常不受控制的患者，包括低磷血症、低钙血症、低镁血症、低钠血症或低钾血症，或被定义为低于机构正常下限的患者被排除在本研究之外
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、尖端扭转型室性心动过速病史或需要抗心律失常药物或其他已知可延长校正 QT 间期 (QTc) 的药物的其他严重心律失常病史;会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 GDC-0449 和/或 RO4929097 治疗，则应停止母乳喂养
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
• 心血管：基线 QTc > 450 毫秒（男性）或 QTc > 470 毫秒（女性）