Vismodegib och Gamma-Sekretas/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 vid behandling av patienter med avancerad eller metastaserande sarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat sarkom
• Alla patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Det finns minst 1 tidigare behandling; det finns emellertid inga minimikrav för systemisk terapi för väldifferentierat eller dedifferentierat liposarkom, klarcellssarkom, kondrosarkom, alveolärt mjukdelssarkom och kordom som inte har några effektiva terapier; för Fas Ib finns det inga maximala gränser för antalet tidigare terapier; för fas II finns det maximalt 5 tidigare kemoterapiregimer inklusive tyrosinkinashämmare (TKI); den sista dosen av systemisk terapi (inklusive TKI) måste ha getts minst 2 veckor innan behandlingen påbörjas; patienter som får nitrosourea (såsom BCNU) eller mitomycin C måste ha fått sin sista dos av sådan behandling minst 6 veckor innan behandlingen påbörjas; patienter som får bevacizumab måste vänta i minst 4 veckor; patienter som får experimentell immunterapi eller antikroppsbaserade terapier måste vänta minst 4 veckor eller 4 halveringstider, beroende på vilket som är längre; detta bör diskuteras med huvudutredaren före registrering; tumörbiopsier bör utföras först efter att dessa krav har uppfyllts; patienter bör återhämta sig till mindre än Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toxicitet relaterade till tidigare terapier för att vara berättigade
• Patienter med metastaserad eller lokalt avancerad (ooperabel) gastrointestinal stromal tumör (GIST) måste ha utvecklats på imatinib och sunitinib eller vara intoleranta mot båda läkemedlen; den sista dosen av tyrosinkinashämmare imatinib eller sunitinib ska ges minst 2 veckor innan behandlingen påbörjas
• Patienter med hjärnmetastaser som har behandlats med definitiv kirurgi eller strålning och som har varit kliniskt stabila i 3 månader efter ingreppet utan neurologiska tecken eller symtom och inget krav på systemiska glukokortikoider är berättigade till studien
• Patienter får inte ha aktuella tecken på annan malignitet förutom icke-melanom hudcancer och ytlig blåscancer
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 X övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över 1,5
• Patienter som behandlas vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center kan samtycka till valfria tumörbiopsier före och efter påbörjad studieläkemedel; tumörbiopsier ska tas efter att kraven har uppfyllts

• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter studiens början. behandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 7 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av GDC-0449 och/eller RO4929097 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att administreras var tredje vecka till alla kvinnor i fertil ålder, i början av varje läkemedelscykel; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; Innan GDC-0449 och/eller RO4929097 ges ut måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta att patienten förstår den teratogena potentialen hos GDC-0449 och/eller RO4929097

  • Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

    • Patienter med regelbunden mens
    • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
    • Kvinnor som har haft tubal ligering

  • Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

    • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
    • Patienten är medicinskt bekräftad att ha klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd.
    • Patienten är postmenopausal definierad av amenorré i minst 1 år hos en kvinna > 45 år
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter kanske inte får andra undersökningsmedel inom 2 veckor efter registreringen i denna studie; patienter som behandlas med bevacizumab bör vara avstängda från behandlingen i 4 veckor; andra experimentella eller immunterapier bör vänta i 4 halveringstider eller 4 veckor, beroende på vilket som är längre; tidigare exponering för Notch- eller Hedgehog-hämmare är inte tillåten; Patienter som inte har återhämtat sig till mindre än CTCAE grad 2 från tidigare behandlingar är inte berättigade
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som GDC-0449 eller RO4929097 som användes i studien
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade; patienter på warfarin kan övervägas för inskrivning efter avslutad warfarin och lämplig övergång till alternativa antikoagulationsmedel
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 byta till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; följande läkemedel med stark potential för interaktion är inte tillåtna: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Försiktighet bör iakttas när GDC-0449 ges samtidigt med läkemedel som är substrat för cytokrom P450 familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8), CYP2C9 och CYP2C19 och som har smala terapeutiska fönster; försiktighet bör iakttas när GDC-0449 ges samtidigt med hämmare av CYP3A4
• Patienter måste kunna svälja piller; patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption
• Patienter med kliniskt aktiv leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan hepatit eller cirros, är inte berättigade
• Patienter med okontrollerade elektrolytavvikelser inklusive hypofosfatemi, hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi eller definierade som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott, exkluderas från denna studie
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, en historia av torsades de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier som kräver antiarytmika eller andra mediciner som är kända för att förlänga korrigerat QT-intervall (QTc) ; psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med GDC-0449 och/eller RO4929097
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Kardiovaskulär: baslinje QTc > 450 ms (man) eller QTc > 470 ms (hona)