Vismodegibi ja gamma-sekretaasi/lovi-signalointireitin estäjä RO4929097 potilaiden hoidossa, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen sarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu sarkooma
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Aikaisempi hoito on vähintään 1; ei kuitenkaan ole olemassa systeemisen hoidon vähimmäisvaatimuksia hyvin erilaistuneelle tai erilaistumattomaksi liposarkoomaksi, kirkassolusarkoomaksi, kondrosarkoomaksi, alveolaarisen pehmeän osan sarkoomaan ja chordoomille, joilla ei ole tehokkaita hoitoja; Vaiheen Ib osalta aikaisempien hoitojen lukumäärälle ei ole enimmäismäärää; Vaiheelle II on enintään 5 aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa, mukaan lukien tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (TKI); viimeinen systeemisen hoidon annos (mukaan lukien TKI) on oltava annettu vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista; potilaiden, jotka saavat nitrosoureaa (kuten BCNU:ta) tai mitomysiini C:tä, on täytynyt saada viimeinen annos tällaista hoitoa vähintään 6 viikkoa ennen hoidon aloittamista; bevasitsumabia saavien potilaiden on odotettava vähintään 4 viikkoa; potilaiden, jotka saavat kokeellista immunoterapiaa tai vasta-ainepohjaista hoitoa, on odotettava vähintään 4 viikkoa tai 4 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi; tästä tulee keskustella päätutkijan kanssa ennen rekisteröintiä; kasvainbiopsiat tulee tehdä vasta näiden vaatimusten täyttymisen jälkeen; potilaiden tulee toipua vähemmän kuin yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) 2. asteen toksisuuteen, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin ollakseen kelvollisia
• Potilaiden, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt (leikkaukseen kelpaamaton) gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST), on täytynyt olla edennyt imatinibi- ja sunitinibihoidon aikana tai he eivät siedä kumpaakin lääkettä. viimeinen annos tyrosiinikinaasiestäjiä imatinibia tai sunitinibia tulee antaa vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista
• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, jotka on hoidettu lopullisella leikkauksella tai sädehoidolla ja jotka ovat olleet kliinisesti stabiileja 3 kuukauden ajan toimenpiteen jälkeen ilman neurologisia merkkejä tai oireita eikä systeemisten glukokortikoidien tarvetta, ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Potilailla ei saa olla todisteita muista pahanlaatuisista kasvaimista paitsi ei-melanoomaisesta ihosyövästä ja pinnallisesta virtsarakon syövästä
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini =< normaalin yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x normaalin yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 tai kreatiniinipuhdistuma > = 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso on yli 1,5
• Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerissä hoidettavat potilaat voivat suostua valinnaisiin kasvainbiopsioihin ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja sen jälkeen; kasvainbiopsiat tulee ottaa vaatimusten täyttämisen jälkeen

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa (esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen. hoito; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 7 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä GDC-0449- ja/tai RO4929097-annosta (seerumi tai virtsa); raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan joka kolmas viikko kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille jokaisen lääkesyklin alussa; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen GDC-0449:n ja/tai RO4929097:n antamista tutkijan on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö, negatiivisen raskaustestin päivämäärät ja varmistettava, että potilas ymmärtää GDC-0449:n ja/tai RO4929097:n teratogeenisen potentiaalin.

  • Naispotilaat, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään seuraavasti:

    • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
    • Potilaat kuukautisten jälkeen, joilla on amenorrea, epäsäännölliset kierrot tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
    • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

  • Naispotilaiden voidaan katsoa EIVÄT ole hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

    • Potilaalle on tehty täydellinen vatsan kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia tai molemminpuolinen munanpoisto
    • Potilaalla on lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuodet (ei kuukautisia) 24 peräkkäisen kuukauden ajan.
    • Potilaalla on yli 45-vuotiaalla naisella postmenopausaalinen amenorrea vähintään 1 vuoden ajan
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkittavia aineita 2 viikon kuluessa tähän tutkimukseen osallistumisesta. bevasitsumabilla hoidettujen potilaiden tulee olla poissa hoidosta 4 viikon ajan; muiden kokeellisten tai immuunihoitojen tulisi odottaa 4 puoliintumisaikaa tai 4 viikkoa sen mukaan, kumpi on pidempi; aiempi altistuminen Notch- tai Hedgehog-estäjille ei ole sallittua; potilaat, jotka eivät ole toipuneet alle CTCAE-asteen 2 aiemmista hoidoista, eivät ole tukikelpoisia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat tutkimuksessa käytetyistä yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin GDC-0449 tai RO4929097
• Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit ja jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®), eivät ole tukikelpoisia. varfariinia saavien potilaiden ottamista voidaan harkita varfariinihoidon lopettamisen ja asianmukaisen siirtymisen jälkeen vaihtoehtoisiin antikoagulaatiolääkkeisiin
• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että RO4929097 on sytokromi P450:n, perheen 3, alaryhmän A, polypeptidin 4 (CYP3A4) substraatti ja CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden indusoija; varovaisuutta tulee noudattaa, kun RO4929097:ää annetaan samanaikaisesti CYP3A4-substraattien, indusoijien ja/tai estäjien kanssa; lisäksi potilaiden, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja, tulisi vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi; seuraavat lääkkeet, joilla on voimakas yhteisvaikutusmahdollisuus, eivät ole sallittuja: indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, klaritromysiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni
• Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa GDC-0449:ää samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat sytokromi P450:n perheen 2, alaryhmän C, polypeptidi 8:n (CYP2C8), CYP2C9:n ja CYP2C19:n substraatteja ja joilla on kapeat terapeuttiset ikkunat. varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa GDC-0449:ää samanaikaisesti CYP3A4:n estäjien kanssa
• Potilaiden on voitava niellä pillereitä; potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta
• Potilaat, joilla on kliinisesti aktiivinen maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus- tai muu hepatiitti tai kirroosi, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on hallitsemattomia elektrolyyttipoikkeavuuksia, mukaan lukien hypofosfatemia, hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia tai hypokalemia tai jotka on määritelty laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, torsades de pointes tai muut merkittävät sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän korjattua QT-aikaa (QTc) ; psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan GDC-0449:llä ja/tai RO4929097:llä
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Kardiovaskulaarinen: lähtötilanteen QTc > 450 ms (mies) tai QTc > 470 ms (nainen)