Vismodegib og Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 til behandling af patienter med avanceret eller metastatisk sarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet sarkom
• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Der er minimum 1 forudgående terapi; der er dog ingen minimumskrav til systemisk terapi for veldifferentieret eller de-differentieret liposarkom, klarcellet sarkom, chondrosarkom, alveolært blød delsarkom og chordomas, som ikke har nogen effektive terapier; for fase Ib er der ingen maksimale grænser for antallet af tidligere behandlinger; for fase II er der et maksimum på 5 tidligere kemoterapiregimer inklusive tyrosinkinasehæmmere (TKI); den sidste dosis af systemisk behandling (inklusive TKI) skal være givet mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen; patienter, der får nitrosourea (såsom BCNU) eller mitomycin C, skal have modtaget deres sidste dosis af en sådan behandling mindst 6 uger før påbegyndelse af behandlingen; patienter, der får bevacizumab, skal vente mindst 4 uger; patienter, der modtager eksperimentel immunterapi eller antistofbaserede terapier, skal vente mindst 4 uger eller 4 halveringstider, alt efter hvad der er længst; dette bør drøftes med den primære investigator før registrering; tumorbiopsier bør kun udføres efter opfyldelse af disse krav; patienter bør komme sig til mindre end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandlinger for at være berettiget
• Patienter med metastatisk eller lokalt fremskreden (inoperabel) gastrointestinal stromal tumor (GIST) skal have udviklet sig på imatinib og sunitinib eller være intolerante over for begge lægemidler; den sidste dosis af tyrosinkinasehæmmere imatinib eller sunitinib skal gives mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter med hjernemetastaser, der er blevet behandlet med endelig kirurgi eller stråling og har været klinisk stabile i 3 måneder efter proceduren uden neurologiske tegn eller symptomer og uden krav om systemiske glukokortikoider, er kvalificerede til undersøgelse
• Patienter må ikke have aktuelt tegn på en anden malignitet undtagen ikke-melanom hudkræft og overfladisk blærekræft
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dl
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< øvre normalgrænse
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 X øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over 1,5
• Patienter behandlet på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center kan give samtykke til valgfri tumorbiopsier før og efter påbegyndelse af studielægemidlet; tumorbiopsier bør tages efter opfyldelse af kravene

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter studiet. behandling; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 7 dage og inden for 24 timer før den første dosis af GDC-0449 og/eller RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive givet hver 3. uge til alle kvinder i den fødedygtige alder ved starten af ​​hver lægemiddelcyklus; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; inden udlevering af GDC-0449 og/eller RO4929097, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekræfte, at patienten forstår det teratogene potentiale af GDC-0449 og/eller RO4929097

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft tubal ligering

  • Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder.
    • Patienten er postmenopausal defineret af amenoré i mindst 1 år hos en kvinde > 45 år gammel
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler inden for 2 uger efter tilmelding til denne undersøgelse; patienter behandlet med bevacizumab bør være uden behandling i 4 uger; andre eksperimentelle eller immunterapier bør vente i 4 halveringstider eller 4 uger, alt efter hvad der er længst; forudgående eksponering for Notch- eller Hedgehog-hæmmere er ikke tilladt; patienter, der ikke er kommet sig til mindre end CTCAE grad 2 fra tidligere behandlinger, er ikke kvalificerede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som GDC-0449 eller RO4929097, der blev brugt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), herunder warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede; patienter på warfarin kan overvejes til optagelse efter ophør med warfarin og passende overgang til alternative antikoagulationsmidler
• Prækliniske undersøgelser viser, at RO4929097 er et substrat for cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og inducerer af CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; desuden bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; følgende lægemidler med stærkt potentiale for interaktion er ikke tilladt: indinavir, nelfinavir, ritonavir, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon
• Der bør udvises forsigtighed ved samtidig dosering af GDC-0449 med medicin, der er substrater af cytochrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8), CYP2C9 og CYP2C19 og har snævre terapeutiske vinduer; der bør udvises forsigtighed, når der gives GDC-0449 samtidig med hæmmere af CYP3A4
• Patienter skal kunne sluge piller; patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption
• Patienter med klinisk aktiv leversygdom, inklusive aktiv viral eller anden hepatitis eller cirrhose, er ikke kvalificerede
• Patienter med ukontrollerede elektrolytabnormiteter, herunder hypofosfatæmi, hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi eller hypokaliæmi eller defineret som mindre end den nedre grænse for normalen for institutionen, på trods af tilstrækkeligt elektrolyttilskud er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre signifikante hjertearytmier, der kræver antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge korrigeret QT-interval (QTc) ; psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med GDC-0449 og/eller RO4929097
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Kardiovaskulær: baseline QTc > 450 msek (mand) eller QTc > 470 msek (kvinde)