Vismodegib e inibidor da via de sinalização gama-secretase/notch RO4929097 no tratamento de pacientes com sarcoma avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sarcoma confirmado histológica ou citologicamente
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Existe um mínimo de 1 terapia prévia; entretanto, não há requisitos mínimos de terapia sistêmica para lipossarcoma bem diferenciado ou desdiferenciado, sarcoma de células claras, condrossarcoma, sarcoma alveolar de partes moles e cordomas que não possuem terapias eficazes; para a Fase Ib, não há limites máximos para o número de terapias anteriores; para a Fase II, há um máximo de 5 regimes de quimioterapia anteriores, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKI); a última dose da terapia sistêmica (incluindo TKI) deve ter sido administrada pelo menos 2 semanas antes do início da terapia; pacientes recebendo nitrosourea (como BCNU) ou mitomicina C devem ter recebido sua última dose dessa terapia pelo menos 6 semanas antes do início da terapia; pacientes recebendo bevacizumabe devem esperar pelo menos 4 semanas; pacientes recebendo imunoterapia experimental ou terapias baseadas em anticorpos devem esperar um mínimo de 4 semanas ou 4 meias-vidas, o que for mais longo; isso deve ser discutido com o investigador principal antes do registro; as biópsias tumorais devem ser realizadas somente após atender a esses requisitos; os pacientes devem se recuperar para toxicidades de grau 2 do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas a terapias anteriores para serem elegíveis
• Pacientes com tumor estromal gastrointestinal (GIST) metastático ou localmente avançado (inoperável) devem ter progredido com imatinibe e sunitinibe ou ser intolerantes a ambos os medicamentos; a última dose de inibidores de tirosina quinase imatinib ou sunitinib deve ser administrada pelo menos 2 semanas antes do início da terapia
• Pacientes com metástase cerebral tratados com cirurgia definitiva ou radioterapia e que permaneceram clinicamente estáveis ​​por 3 meses após o procedimento, sem sinais ou sintomas neurológicos e sem necessidade de glicocorticóides sistêmicos, são elegíveis para o estudo
• Os pacientes não devem ter evidências atuais de outra malignidade, exceto câncer de pele não melanoma e câncer de bexiga superficial
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< limite superior do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 X limite superior do normal
• Creatinina =< 1,5 ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5
• Os pacientes tratados no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center podem consentir com biópsias opcionais do tumor antes e depois do início do medicamento do estudo; as biópsias do tumor devem ser obtidas após o cumprimento dos requisitos

• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 7 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de GDC-0449 e/ou RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 3 semanas para todas as mulheres com potencial para engravidar, no início de cada ciclo do medicamento; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar GDC-0449 e/ou RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pela paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar que a paciente compreende o potencial teratogênico de GDC-0449 e/ou RO4929097

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Pacientes com menstruação regular
    • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
    • Mulheres que fizeram laqueadura

  • Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

    • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
    • A paciente é medicamente confirmada como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos.
    • A paciente está na pós-menopausa definida por amenorréia por pelo menos 1 ano em uma mulher > 45 anos de idade
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os pacientes não podem receber outros agentes experimentais dentro de 2 semanas após a inscrição neste estudo; pacientes tratados com bevacizumabe devem ficar sem terapia por 4 semanas; outras terapias experimentais ou imunológicas devem esperar 4 meias-vidas ou 4 semanas, o que for mais longo; exposição prévia a inibidores Notch ou Hedgehog não é permitida; pacientes que não se recuperaram para menos de CTCAE grau 2 de terapias anteriores são inelegíveis
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a GDC-0449 ou RO4929097 usados ​​no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis; pacientes em uso de varfarina podem ser considerados para inscrição após a interrupção da varfarina e transição apropriada para agentes anticoagulantes alternativos
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; os seguintes medicamentos com forte potencial de interação não são permitidos: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona
• Deve-se ter cuidado ao administrar GDC-0449 concomitantemente com medicamentos que são substratos do citocromo P450 família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8), CYP2C9 e CYP2C19 e têm janelas terapêuticas estreitas; deve-se ter cuidado ao administrar GDC-0449 simultaneamente com inibidores de CYP3A4
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos; pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Pacientes com doença hepática clinicamente ativa, incluindo hepatite viral ativa ou outra ou cirrose, não são elegíveis
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas não controladas, incluindo hipofosfatemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia ou definidas como menos do que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas que requerem antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT corrigido (QTc) ; doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com GDC-0449 e/ou RO4929097
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Cardiovascular: QTc basal > 450 ms (homem) ou QTc > 470 ms (mulher)