Wismodegib i gamma-sekretaza/inhibitor szlaku sygnałowego Notch RO4929097 w leczeniu pacjentów z mięsakiem zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie mięsaka
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Istnieje co najmniej 1 wcześniejsza terapia; jednakże nie ma minimalnych wymagań dotyczących terapii ogólnoustrojowej w przypadku dobrze zróżnicowanych lub odróżnicowanych tłuszczakomięsaków, mięsaków jasnokomórkowych, chrzęstniakomięsaków, mięsaków części miękkich pęcherzyków płucnych i struniaków, dla których nie ma skutecznych terapii; dla fazy Ib nie ma maksymalnych ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii; w fazie II istnieje maksymalnie 5 wcześniejszych schematów chemioterapii, w tym inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI); ostatnia dawka terapii systemowej (w tym TKI) musi być podana co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii; pacjenci otrzymujący nitrozomocznik (taki jak BCNU) lub mitomycynę C musieli otrzymać ostatnią dawkę takiej terapii co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii; pacjenci otrzymujący bewacyzumab muszą odczekać co najmniej 4 tygodnie; pacjenci otrzymujący eksperymentalną immunoterapię lub terapie oparte na przeciwciałach muszą odczekać co najmniej 4 tygodnie lub 4 okresy półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy; należy to omówić z kierownikiem projektu przed rejestracją; biopsje guza powinny być wykonywane dopiero po spełnieniu tych wymagań; aby kwalifikować się do leczenia, pacjenci powinni powrócić do stanu toksyczności niższego niż stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) związanego z wcześniejszymi terapiami
• Pacjenci z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym (nieoperacyjnym) nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST) muszą mieć progresję na imatynibie i sunitynibie lub nie tolerują obu leków; ostatnią dawkę inhibitorów kinazy tyrozynowej imatynibu lub sunitynibu należy podać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii
• Do badania kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni ostatecznym zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią i byli stabilni klinicznie przez 3 miesiące po zabiegu, bez objawów neurologicznych i bez konieczności stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów
• Pacjenci nie mogą mieć aktualnych dowodów na obecność innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i powierzchownego raka pęcherza moczowego
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x górna granica normy
• Kreatynina =< 1,5 lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5
• Pacjenci leczeni w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mogą wyrazić zgodę na opcjonalne biopsje guza przed i po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem; biopsje guza należy uzyskać po spełnieniu wymagań

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po leczenie; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (o czułości co najmniej 25 mIU/mL) w ciągu 7 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki GDC-0449 i/lub RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 3 tygodnie u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym na początku każdego cyklu leczenia; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem GDC-0449 i/lub RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić, że pacjentka rozumie teratogenny potencjał GDC-0449 i/lub RO4929097

  • Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
    • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące.
    • Pacjentka jest po menopauzie zdefiniowana jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok u kobiety > 45 lat
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać innych środków badawczych w ciągu 2 tygodni od włączenia do tego badania; pacjenci leczeni bewacyzumabem powinni być odstawieni od terapii przez 4 tygodnie; inne eksperymentalne lub immunologiczne terapie należy odczekać 4 okresy półtrwania lub 4 tygodnie, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; niedozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na inhibitory Notch lub Hedgehog; pacjenci, którzy po wcześniejszych terapiach nie wrócili do stopnia 2. według skali CTCAE, nie kwalifikują się
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do GDC-0449 lub RO4929097 użytych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się; można rozważyć włączenie pacjentów przyjmujących warfarynę po odstawieniu warfaryny i odpowiednim przejściu na alternatywne leki przeciwzakrzepowe
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; niedozwolone są następujące leki o silnym potencjale interakcji: indynawir, nelfinawir, rytonawir, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Należy zachować ostrożność podczas dawkowania GDC-0449 jednocześnie z lekami będącymi substratami cytochromu P450 z rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 8 (CYP2C8), CYP2C9 i CYP2C19 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym; należy zachować ostrożność podczas dawkowania GDC-0449 jednocześnie z inhibitorami CYP3A4
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki; pacjentów z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe
• Pacjenci z klinicznie czynną chorobą wątroby, w tym aktywnym wirusowym lub innym zapaleniem wątroby lub marskością wątroby, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami elektrolitowymi, w tym hipofosfatemią, hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią lub hipokaliemią lub zdefiniowanymi jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, torsades de pointes w wywiadzie lub inne istotne zaburzenia rytmu serca, które wymagają leków przeciwarytmicznych lub innych leków, o których wiadomo, że wydłużają skorygowany odstęp QT (QTc) ; choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona GDC-0449 i/lub RO4929097
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy odstęp QTc > 450 ms (mężczyźni) lub QTc > 470 ms (kobiety)