Vismodegib en Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 bij de behandeling van patiënten met gevorderd of gemetastaseerd sarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd sarcoom hebben
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Er is minimaal 1 voorafgaande therapie; er zijn echter geen minimale systemische therapievereisten voor goed gedifferentieerde of gededifferentieerde liposarcoom, clear cell sarcoom, chondrosarcoom, alveolaire zachte delen sarcoom en chordomen waarvoor geen effectieve therapieën bestaan; voor fase Ib zijn er geen maximale limieten voor het aantal eerdere therapieën; voor Fase II zijn er maximaal 5 eerdere chemotherapieregimes inclusief tyrosinekinaseremmers (TKI); de laatste dosis systemische therapie (inclusief TKI) moet minimaal 2 weken voor aanvang van de therapie zijn gegeven; patiënten die nitroso-ureum (zoals BCNU) of mitomycine C krijgen, moeten hun laatste dosis van een dergelijke therapie ten minste 6 weken vóór aanvang van de therapie hebben gekregen; patiënten die bevacizumab krijgen, moeten minstens 4 weken wachten; patiënten die experimentele immunotherapie of op antilichamen gebaseerde therapieën krijgen, moeten minimaal 4 weken of 4 halfwaardetijden wachten, afhankelijk van welke langer is; dit dient vóór registratie te worden besproken met de hoofdonderzoeker; tumorbiopten mogen alleen worden uitgevoerd nadat aan deze vereisten is voldaan; patiënten moeten herstellen tot minder dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapieën om in aanmerking te komen
• Patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde (inoperabele) gastro-intestinale stromale tumor (GIST) moeten progressie hebben op imatinib en sunitinib of intolerant zijn voor beide geneesmiddelen; de laatste dosis van de tyrosinekinaseremmers imatinib of sunitinib moet ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling worden gegeven
• Patiënten met hersenmetastasen die zijn behandeld met een definitieve operatie of bestraling en klinisch stabiel zijn gedurende 3 maanden na de procedure zonder neurologische tekenen of symptomen en zonder behoefte aan systemische glucocorticoïden, komen in aanmerking voor onderzoek
• Patiënten mogen geen actueel bewijs hebben van een andere maligniteit behalve niet-melanome huidkanker en oppervlakkige blaaskanker
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Hemoglobine >= 9 g/dl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 X bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 of creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven 1,5
• Patiënten die worden behandeld in het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center kunnen toestemming geven voor optionele tumorbiopten voor en na de start van het onderzoeksgeneesmiddel; tumorbiopten moeten worden verkregen nadat aan de vereisten is voldaan

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende ten minste 12 maanden na deelname aan het onderzoek. behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml) binnen 7 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis GDC-0449 en/of RO4929097 (serum of urine); een zwangerschapstest (serum of urine) zal om de 3 weken worden toegediend aan alle vrouwen die zwanger kunnen worden, aan het begin van elke medicijncyclus; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voorafgaand aan het verstrekken van GDC-0449 en/of RO4929097, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums van een negatieve zwangerschapstest en bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van GDC-0449 en/of RO4929097 begrijpt.

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

    • Patiënten met regelmatige menstruatie
    • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
    • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

  • Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

    • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
    • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
    • De patiënt is postmenopauzaal en wordt gekenmerkt door amenorroe gedurende ten minste 1 jaar bij een vrouw > 45 jaar oud
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen binnen 2 weken na inschrijving voor dit onderzoek geen andere onderzoeksagentia ontvangen; patiënten die met bevacizumab worden behandeld, moeten gedurende 4 weken van de therapie af zijn; andere experimentele of immunotherapieën moeten 4 halfwaardetijden of 4 weken wachten, afhankelijk van welke langer is; eerdere blootstelling aan Notch- of Hedgehog-remmers is niet toegestaan; patiënten die niet zijn hersteld tot minder dan CTCAE-graad 2 van eerdere therapieën komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als GDC-0449 of RO4929097 gebruikt in het onderzoek
• Patiënten die medicijnen gebruiken met smalle therapeutische indices die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking; patiënten die warfarine gebruiken, kunnen in overweging worden genomen na stopzetting van warfarine en passende overgang naar alternatieve antistollingsmiddelen
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; de volgende medicijnen met een sterk potentieel voor interactie zijn niet toegestaan: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromycine, itraconazol, ketoconazol, nefazodon
• Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van GDC-0449 met medicijnen die substraten zijn van cytochroom P450 familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8), CYP2C9 en CYP2C19 en die nauwe therapeutische vensters hebben; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van GDC-0449 met remmers van CYP3A4
• Patiënten moeten pillen kunnen slikken; patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Patiënten met een klinisch actieve leveraandoening, waaronder actieve virale of andere hepatitis of cirrose, komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde elektrolytenafwijkingen, waaronder hypofosfatemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie of gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen waarvoor anti-aritmica of andere medicijnen nodig zijn waarvan bekend is dat ze het gecorrigeerde QT-interval (QTc) verlengen. ; psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met GDC-0449 en/of RO4929097
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Cardiovasculair: baseline QTc > 450 msec (mannelijk) of QTc > 470 msec (vrouwelijk)