Висмодегиб и ингибитор гамма-секретазы/сигнального пути Notch RO4929097 при лечении пациентов с запущенной или метастатической саркомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную саркому.
• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Существует как минимум 1 предшествующая терапия; однако не существует минимальных требований к системной терапии для высокодифференцированной или дедифференцированной липосаркомы, светлоклеточной саркомы, хондросаркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей и хордом, для которых не существует эффективных методов лечения; для фазы Ib максимальное количество предшествующих терапий не ограничено; для фазы II существует максимум 5 предшествующих режимов химиотерапии, включая ингибиторы тирозинкиназы (TKI); последняя доза системной терапии (включая ИТК) должна быть введена не менее чем за 2 недели до начала терапии; пациенты, получающие нитрозомочевину (например, BCNU) или митомицин С, должны получить последнюю дозу такой терапии не менее чем за 6 недель до начала терапии; пациенты, получающие бевацизумаб, должны ждать не менее 4 недель; пациенты, получающие экспериментальную иммунотерапию или терапию на основе антител, должны ждать как минимум 4 недели или 4 периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше; это следует обсудить с главным исследователем до регистрации; биопсию опухоли следует проводить только после выполнения этих требований; пациенты должны выздороветь до токсичности 2-го уровня ниже Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предыдущей терапией, чтобы иметь право на участие
• Пациенты с метастатической или местно-распространенной (неоперабельной) гастроинтестинальной стромальной опухолью (GIST) должны прогрессировать на иматинибе и сунитинибе или иметь непереносимость обоих препаратов; последнюю дозу ингибиторов тирозинкиназы иматиниба или сунитиниба следует вводить не менее чем за 2 недели до начала терапии.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию и клинически стабильные в течение 3 месяцев после процедуры, без неврологических признаков или симптомов и без потребности в системных глюкокортикоидах, имеют право на участие в исследовании.
• У пациентов не должно быть текущих признаков другого злокачественного новообразования, за исключением немеланомного рака кожи и поверхностного рака мочевого пузыря.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин =< верхней границы нормы
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 X верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 или клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 м^2 для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5
• Пациенты, проходящие лечение в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга, могут дать согласие на необязательную биопсию опухоли до и после начала приема исследуемого препарата; биопсии опухоли должны быть получены после выполнения требований

• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 12 месяцев после окончания исследования. лечение; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 7 дней и в течение 24 часов до первой дозы GDC-0449 и/или RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 3 недели всем женщинам детородного возраста в начале каждого лекарственного цикла; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей GDC-0449 и/или RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить, что пациент понимает тератогенный потенциал GDC-0449 и/или RO4929097.

  • Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

    • Пациентки с регулярными менструациями
    • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
    • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

  • Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

    • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
    • Медицински подтверждено, что пациент находится в менопаузе (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
    • Пациент находится в постменопаузе, определяемой аменореей в течение как минимум 1 года у женщины > 45 лет.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты не могут получать другие исследуемые препараты в течение 2 недель после включения в это исследование; пациенты, получающие бевацизумаб, должны прекратить терапию на 4 недели; другие экспериментальные или иммунотерапевтические препараты следует подождать в течение 4 периодов полувыведения или 4 недель, в зависимости от того, что дольше; не допускается предварительное воздействие ингибиторов Notch или Hedgehog; пациенты, которые не восстановились до менее чем 2 степени CTCAE после предшествующего лечения, не подходят для участия в исследовании.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу GDC-0449 или RO4929097, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), неприемлемы; пациенты, принимающие варфарин, могут быть включены в исследование после прекращения приема варфарина и соответствующего перехода на альтернативные антикоагулянты.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4) и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; не допускаются следующие препараты с сильным потенциалом взаимодействия: индинавир, нелфинавир, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон
• Следует соблюдать осторожность при дозировании GDC-0449 одновременно с препаратами, которые являются субстратами цитохрома P450 семейства 2, подсемейства C, полипептида 8 (CYP2C8), CYP2C9 и CYP2C19 и имеют узкие терапевтические окна; следует соблюдать осторожность при дозировании GDC-0449 одновременно с ингибиторами CYP3A4.
• Пациенты должны уметь глотать таблетки; пациенты с синдромом мальабсорбции или другим состоянием, которое может препятствовать кишечному всасыванию
• Пациенты с клинически активным заболеванием печени, включая активный вирусный или другой гепатит или цирроз, не подходят.
• Из этого исследования исключаются пациенты с неконтролируемыми нарушениями электролитного баланса, включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипомагниемию, гипонатриемию или гипокалиемию, или определяемые как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе или другие серьезные сердечные аритмии, которые требуют антиаритмических средств или других препаратов, которые, как известно, удлиняют скорректированный интервал QT (QTc) ; психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится GDC-0449 и/или RO4929097.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Сердечно-сосудистые: исходный QTc> 450 мс (мужчины) или QTc> 470 мс (женщины)