Vismodegib e inibitore della via di segnalazione gamma-secretasi/notch RO4929097 nel trattamento di pazienti con sarcoma avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un sarcoma confermato istologicamente o citologicamente
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• C'è un minimo di 1 terapia precedente; tuttavia, non ci sono requisiti minimi di terapia sistemica per liposarcoma ben differenziato o de-differenziato, sarcoma a cellule chiare, condrosarcoma, sarcoma delle parti molli alveolari e cordomi che non hanno terapie efficaci; per la Fase Ib non ci sono limiti massimi al numero di terapie pregresse; per la Fase II, è previsto un massimo di 5 regimi chemioterapici precedenti inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI); l'ultima dose di terapia sistemica (incluso TKI) deve essere stata somministrata almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia; i pazienti che ricevono nitrosourea (come BCNU) o mitomicina C devono aver ricevuto l'ultima dose di tale terapia almeno 6 settimane prima dell'inizio della terapia; i pazienti che ricevono bevacizumab devono attendere almeno 4 settimane; i pazienti che ricevono immunoterapia sperimentale o terapie a base di anticorpi devono attendere un minimo di 4 settimane o 4 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo; questo dovrebbe essere discusso con il ricercatore principale prima della registrazione; le biopsie tumorali devono essere eseguite solo dopo aver soddisfatto questi requisiti; i pazienti devono recuperare meno di tossicità di grado 2 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) correlati a terapie precedenti per essere ammissibili
• I pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) metastatico o localmente avanzato (inoperabile) devono essere progrediti con imatinib e sunitinib o essere intolleranti a entrambi i farmaci; l'ultima dose di inibitori della tirosin-chinasi imatinib o sunitinib deve essere somministrata almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia
• I pazienti con metastasi cerebrali che sono stati trattati con chirurgia definitiva o radioterapia e sono stati clinicamente stabili per 3 mesi dopo la procedura senza segni o sintomi neurologici e senza necessità di glucocorticoidi sistemici sono ammissibili allo studio
• I pazienti non devono avere prove attuali di un'altra neoplasia eccetto il cancro della pelle non melanoma e il cancro superficiale della vescica
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dl
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < limite superiore della norma
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 volte il limite superiore della norma
• Creatinina =< 1,5 o clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5
• I pazienti trattati presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center possono acconsentire a biopsie tumorali facoltative prima e dopo l'inizio del farmaco in studio; le biopsie tumorali devono essere ottenute dopo aver soddisfatto i requisiti

• Le donne in età fertile e gli uomini devono usare due forme di contraccezione (cioè contraccezione di barriera e un altro metodo di contraccezione) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo la trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 7 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di GDC-0449 e/o RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) sarà somministrato ogni 3 settimane a tutte le donne in età fertile, all'inizio di ogni ciclo del farmaco; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare GDC-0449 e/o RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare che la paziente comprende il potenziale teratogeno di GDC-0449 e/o RO4929097

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

    • Pazienti con mestruazioni regolari
    • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
    • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

  • Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

    • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
    • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi.
    • La paziente è in post-menopausa definita da amenorrea da almeno 1 anno in una donna > 45 anni
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali entro 2 settimane dall'arruolamento in questo studio; i pazienti trattati con bevacizumab devono interrompere la terapia per 4 settimane; altre terapie sperimentali o immunologiche devono attendere 4 emivite o 4 settimane, qualunque sia il periodo più lungo; non è consentita una precedente esposizione agli inibitori di Notch o Hedgehog; i pazienti che non si sono ripresi a meno del grado 2 CTCAE da terapie precedenti non sono idonei
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a GDC-0449 o RO4929097 utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei; i pazienti in warfarin possono essere presi in considerazione per l'arruolamento dopo la cessazione del warfarin e un'appropriata transizione ad agenti anticoagulanti alternativi
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) e induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; i seguenti farmaci con un forte potenziale di interazione non sono consentiti: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone
• Si deve prestare attenzione quando si somministra GDC-0449 in concomitanza con farmaci che sono substrati del citocromo P450 famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8), CYP2C9 e CYP2C19 e hanno finestre terapeutiche ristrette; si deve prestare attenzione quando si somministra GDC-0449 in concomitanza con inibitori del CYP3A4
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole; pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento intestinale
• I pazienti con malattia epatica clinicamente attiva, inclusa l'epatite virale attiva o altra epatite o cirrosi, non sono ammissibili
• I pazienti con anomalie elettrolitiche incontrollate tra cui ipofosfatemia, ipocalcemia, ipomagnesemia, iponatriemia o ipokaliemia o definiti come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, anamnesi di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative che richiedono antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT corretto (QTc) ; malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con GDC-0449 e/o RO4929097
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Cardiovascolare: QTc basale > 450 msec (maschi) o QTc > 470 msec (femmine)