진행성 또는 전이성 육종 환자 치료에서 Vismodegib 및 Gamma-Secretase/Notch 신호 경로 억제제 RO4929097

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 육종을 가지고 있어야 합니다.
• 모든 환자는 RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 최소 1개의 이전 요법이 있습니다. 그러나 효과적인 치료법이 없는 잘 분화되거나 탈분화된 지방육종, 투명 세포 육종, 연골 육종, 폐포 연부 육종 및 척색종에 대한 최소 전신 요법 요건은 없습니다. Phase Ib의 경우 이전 치료의 수에 대한 최대 제한이 없습니다. 2상에는 티로신 키나아제 억제제(TKI)를 포함하여 최대 5가지의 이전 화학 요법이 있습니다. 전신 요법(TKI 포함)의 마지막 용량은 요법 시작 최소 2주 전에 제공되어야 합니다. 니트로소우레아(예: BCNU) 또는 미토마이신 C를 투여받는 환자는 치료 시작 최소 6주 전에 이러한 치료의 마지막 용량을 받아야 합니다. 베바시주맙을 받는 환자는 최소 4주를 기다려야 합니다. 실험적 면역 요법 또는 항체 기반 요법을 받는 환자는 최소 4주 또는 4 반감기 중 더 긴 기간을 기다려야 합니다. 이는 등록 전에 주임 시험자와 논의해야 합니다. 종양 생검은 이러한 요구 사항을 충족한 후에만 수행해야 합니다. 환자는 적격 대상이 되려면 이전 요법과 관련된 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 2등급 독성 미만으로 회복되어야 합니다.
• 전이성 또는 국소적으로 진행된(수술 불가능한) 위장관 간질 종양(GIST) 환자는 이마티닙과 수니티닙에서 진행되었거나 두 약물 모두에 내약성이 없어야 합니다. 티로신 키나아제 억제제 imatinib 또는 sunitinib의 마지막 용량은 치료 시작 최소 2주 전에 투여해야 합니다.
• 최종 수술 또는 방사선 치료를 받았고 신경학적 징후 또는 증상이 없고 전신 글루코코르티코이드에 대한 요구 사항 없이 절차 후 3개월 동안 임상적으로 안정한 뇌 전이 환자가 연구 대상이 됩니다.
• 환자는 비흑색종 피부암 및 표재성 방광암을 제외한 다른 악성 종양의 현재 증거가 없어야 합니다.
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 헤모글로빈 >= 9g/dl
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 총 빌리루빈 =< 정상 상한
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) = < 3 X 정상 상한
• 크레아티닌 =< 1.5 또는 크레아티닌 청소율 >= 60mL/분/1.73 크레아티닌 수치가 1.5 이상인 환자의 경우 m^2
• Memorial Sloan-Kettering Cancer Center에서 치료를 받는 환자는 연구 약물 시작 전후 선택적 종양 생검에 동의할 수 있습니다. 요구 사항을 충족한 후 종양 생검을 받아야 합니다.

• 가임기 여성과 남성은 연구 참여 최소 4주 전, 연구 참여 기간 동안, 연구 참여 후 최소 12개월 동안 두 가지 형태의 피임법(즉, 장벽 피임법과 다른 피임법 한 가지)을 사용해야 합니다. 치료; 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 가임 여성은 GDC-0449 및/또는 RO4929097(혈청 또는 소변)의 첫 투여 전 7일 및 24시간 이내에 임신 검사 음성(최소 25mIU/mL의 민감도)을 가져야 합니다. 임신 테스트(혈청 또는 소변)는 각 약물 주기 시작 시 가임 가능성이 있는 모든 여성에게 3주마다 시행됩니다. 양성 소변 검사는 혈청 임신 검사로 확인해야 합니다. GDC-0449 및/또는 RO4929097을 제공하기 전에 조사자는 환자의 두 가지 피임법 사용, 음성 임신 테스트 날짜, 환자가 GDC-0449 및/또는 RO4929097의 최기형성 가능성을 이해하고 있음을 확인 및 문서화해야 합니다.

  • 가임 여성 환자는 다음과 같이 정의됩니다.

    • 월경이 규칙적인 환자
    • 초경 후 무월경, 불규칙한 주기를 보이거나 금단 출혈을 배제하는 피임법을 사용하는 환자
    • 난관 결찰술을 받은 적이 있는 여성

  • 여성 환자는 다음과 같은 이유로 가임 가능성이 없는 것으로 간주될 수 있습니다.

    • 환자는 양측 난소난소절제술 또는 양측 난소절제술로 전체 복부 자궁절제술을 받았습니다.
    • 환자가 연속 24개월 동안 폐경기(무월경)인 것으로 의학적으로 확인되었습니다.
    • 환자는 > 45세 여성에서 최소 1년 동안 무월경으로 정의되는 폐경기 후임
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 환자는 이 연구에 등록한 후 2주 이내에 다른 연구용 제제를 받을 수 없습니다. 베바시주맙으로 치료받은 환자는 4주 동안 치료를 중단해야 합니다. 다른 실험적 또는 면역 요법은 4 반감기 또는 4주 중 더 긴 기간을 기다려야 합니다. Notch 또는 Hedgehog 억제제에 대한 사전 노출은 허용되지 않습니다. 이전 치료에서 CTCAE 등급 2 미만으로 회복되지 않은 환자는 자격이 없습니다.
• 연구에 사용된 GDC-0449 또는 RO4929097과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 와파린 나트륨(Coumadin®)을 포함하여 시토크롬 P450(CYP450)에 의해 대사되는 치료 지수가 좁은 약물을 복용하는 환자는 부적격입니다. 와파린을 복용 중인 환자는 와파린을 중단하고 대체 항응고제로 적절하게 전환한 후 등록을 고려할 수 있습니다.
• 전임상 연구에 따르면 RO4929097은 시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4)의 기질 및 CYP3A4 효소 활성의 유도제이며; RO4929097을 CYP3A4 기질, 유도제 및/또는 억제제와 동시에 투여할 때 주의해야 합니다. 또한 CYP3A4의 강력한 유도제/억제제 또는 기질인 약물을 동시에 복용하고 있는 환자는 잠재적인 위험을 최소화하기 위해 대체 약물로 전환해야 합니다. 상호 작용 가능성이 강한 다음 약물은 허용되지 않습니다: 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈
• 시토크롬 P450 계열 2, 서브패밀리 C, 폴리펩티드 8(CYP2C8), CYP2C9 및 CYP2C19의 기질이며 치료 범위가 좁은 약물과 GDC-0449를 동시에 투여할 때 주의해야 합니다. CYP3A4 억제제와 GDC-0449를 동시에 투여할 때 주의해야 합니다.
• 환자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다. 흡수장애 증후군 또는 장내 흡수를 방해하는 기타 상태가 있는 환자
• 활성 바이러스 또는 기타 간염 또는 간경변증을 포함하여 임상적으로 활성 간 질환이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 적절한 전해질 보충에도 불구하고 저인산혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증 또는 저칼륨혈증을 포함하는 조절되지 않는 전해질 이상이 있거나 기관의 정상 하한치 미만으로 정의된 환자는 본 연구에서 제외됩니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 토르사드 데 포인트 또는 교정 QT 간격(QTc)을 연장하는 것으로 알려진 항부정맥제 또는 기타 약물이 필요한 기타 심각한 심장 부정맥의 병력을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병 ; 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
• 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 GDC-0449 및/또는 RO4929097로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 조합 항레트로바이러스 요법을 받을 수 없습니다.
• 심혈관: 기준선 QTc > 450msec(남성) 또는 QTc > 470msec(여성)