Vismodegib a inhibitor signální dráhy gama-sekretázy/notch RO4929097 při léčbě pacientů s pokročilým nebo metastatickým sarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Existuje minimálně 1 předchozí terapie; neexistují však žádné minimální požadavky na systémovou terapii pro dobře diferencovaný nebo dediferencovaný liposarkom, sarkom z jasných buněk, chondrosarkom, alveolární sarkom měkkých částí a chordomy, které nemají žádnou účinnou terapii; pro fázi Ib neexistují žádné maximální limity počtu předchozích terapií; pro fázi II existuje maximálně 5 předchozích režimů chemoterapie včetně inhibitorů tyrozinkinázy (TKI); poslední dávka systémové léčby (včetně TKI) musí být podána nejméně 2 týdny před zahájením léčby; pacienti užívající nitrosomočovinu (jako je BCNU) nebo mitomycin C museli dostat svou poslední dávku takové terapie alespoň 6 týdnů před zahájením terapie; pacienti užívající bevacizumab musí počkat alespoň 4 týdny; pacienti, kteří dostávají experimentální imunoterapii nebo terapie založené na protilátkách, musí čekat minimálně 4 týdny nebo 4 poločasy, podle toho, co je delší; toto by mělo být projednáno s hlavním zkoušejícím před registrací; biopsie nádoru by měly být prováděny pouze po splnění těchto požadavků; pacienti by se měli zotavit na méně než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicity 2. stupně související s předchozími terapiemi, aby byli způsobilí
• Pacienti s metastatickým nebo lokálně pokročilým (inoperabilním) gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST) musí mít progresi při léčbě imatinibem a sunitinibem nebo musí oba léky nesnášet; poslední dávka inhibitorů tyrozinkinázy imatinib nebo sunitinib by měla být podána alespoň 2 týdny před zahájením léčby
• Do studie jsou způsobilí pacienti s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni definitivním chirurgickým zákrokem nebo ozařováním a byli klinicky stabilní po dobu 3 měsíců po zákroku bez neurologických známek nebo symptomů a bez potřeby systémových glukokortikoidů
• Pacienti nesmějí mít v současnosti známky jiné malignity kromě nemelanomové rakoviny kůže a povrchové rakoviny močového měchýře
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< horní hranice normy
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5
• Pacienti léčení v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mohou souhlasit s volitelnými biopsiemi nádoru před a po zahájení léčby studovaným lékem; biopsie nádoru by měly být získány po splnění požadavků

• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) nejméně 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a nejméně 12 měsíců po ukončení studie. léčba; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) do 7 dnů a do 24 hodin před první dávkou GDC-0449 a/nebo RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 3 týdny všem ženám ve fertilním věku na začátku každého lékového cyklu; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním GDC-0449 a/nebo RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu GDC-0449 a/nebo RO4929097

  • Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
    • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců.
    • Pacientka je postmenopauzální charakterizovaná amenoreou po dobu nejméně 1 roku u ženy nad 45 let
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat jiné zkoumané látky do 2 týdnů od zařazení do této studie; pacienti léčení bevacizumabem by měli být mimo léčbu po dobu 4 týdnů; jiné experimentální nebo imunoterapie by měly čekat 4 poločasy nebo 4 týdny, podle toho, co je delší; předchozí expozice inhibitorům Notch nebo Hedgehog není povolena; pacienti, kteří se neuzdravili na méně než 2. stupeň CTCAE z předchozích terapií, nejsou vhodní
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako GDC-0449 nebo RO4929097 použité ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí; u pacientů užívajících warfarin lze zvážit zařazení po vysazení warfarinu a vhodný přechod na alternativní antikoagulační léky
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; následující léky se silným potenciálem interakce nejsou povoleny: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Při podávání GDC-0449 současně s léky, které jsou substráty cytochromu P450 rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8), CYP2C9 a CYP2C19 a mají úzké terapeutické okno, je třeba postupovat opatrně; při současném podávání GDC-0449 s inhibitory CYP3A4 je třeba opatrnosti
• Pacienti musí být schopni polykat pilulky; pacientů s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci
• Pacienti s klinicky aktivním onemocněním jater, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanými abnormalitami elektrolytů včetně hypofosfatémie, hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie nebo hypokalemie nebo pacienti s hodnotami nižšími než je spodní hranice normálu pro instituci, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, anamnézu torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie, které vyžadují antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují korigovaný QT interval (QTc) ; psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena GDC-0449 a/nebo RO4929097
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Kardiovaskulární: výchozí QTc > 450 ms (muži) nebo QTc > 470 ms (ženy)