Vismodegib y el inhibidor de la vía de señalización de gamma-secretasa/Notch RO4929097 en el tratamiento de pacientes con sarcoma avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener sarcoma confirmado histológica o citológicamente.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hay un mínimo de 1 terapia previa; sin embargo, no existen requisitos mínimos de terapia sistémica para liposarcoma bien diferenciado o desdiferenciado, sarcoma de células claras, condrosarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas y cordomas que no tienen terapias efectivas; para la Fase Ib, no hay límites máximos para el número de terapias previas; para la Fase II, hay un máximo de 5 regímenes de quimioterapia previos que incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKI); la última dosis de terapia sistémica (incluyendo TKI) debe haber sido administrada al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia; los pacientes que reciben nitrosourea (como BCNU) o mitomicina C deben haber recibido su última dosis de dicha terapia al menos 6 semanas antes del inicio de la terapia; los pacientes que reciben bevacizumab deben esperar al menos 4 semanas; los pacientes que reciben inmunoterapia experimental o terapias basadas en anticuerpos deben esperar un mínimo de 4 semanas o 4 vidas medias, lo que sea más largo; esto debe discutirse con el investigador principal antes del registro; las biopsias de tumores deben realizarse solo después de cumplir con estos requisitos; los pacientes deben recuperarse a menos de las toxicidades de grado 2 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) relacionadas con terapias anteriores para ser elegibles
• Los pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico o localmente avanzado (inoperable) deben haber progresado con imatinib y sunitinib o ser intolerantes a ambos fármacos; la última dosis de los inhibidores de la tirosina quinasa imatinib o sunitinib debe administrarse al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia
• Los pacientes con metástasis cerebrales que han sido tratados con cirugía definitiva o radiación y han estado clínicamente estables durante 3 meses después del procedimiento sin signos o síntomas neurológicos y sin necesidad de glucocorticoides sistémicos son elegibles para el estudio.
• Los pacientes no deben tener evidencia actual de otra malignidad, excepto cáncer de piel no melanoma y cáncer de vejiga superficial.
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< límite superior de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 X límite superior de lo normal
• Creatinina =< 1,5 o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a 1,5
• Los pacientes tratados en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center pueden dar su consentimiento para biopsias tumorales opcionales antes y después del inicio del fármaco del estudio; Las biopsias del tumor deben obtenerse después de cumplir con los requisitos.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después de la finalización del estudio. tratamiento; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) dentro de los 7 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de GDC-0449 y/o RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 3 semanas a todas las mujeres en edad fértil, al inicio de cada ciclo de medicamentos; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar GDC-0449 y/o RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial teratogénico de GDC-0449 y/o RO4929097

  • Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

    • Pacientes con menstruaciones regulares.
    • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
    • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

  • Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

    • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
    • Se confirma médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos.
    • La paciente es posmenopáusica definida por amenorrea durante al menos 1 año en una mujer > 45 años
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no reciban otros agentes en investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en este estudio; los pacientes tratados con bevacizumab deben suspender el tratamiento durante 4 semanas; otras terapias experimentales o inmunológicas deben esperar 4 semividas o 4 semanas, lo que sea más largo; no se permite la exposición previa a los inhibidores de Notch o Hedgehog; los pacientes que no se han recuperado a menos de CTCAE grado 2 de terapias anteriores no son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a GDC-0449 o RO4929097 utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles; los pacientes que toman warfarina pueden ser considerados para la inscripción después de suspender la warfarina y la transición adecuada a agentes anticoagulantes alternativos
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es sustrato del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) e inductor de la actividad de la enzima CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; No se permiten los siguientes medicamentos con un fuerte potencial de interacción: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona
• Se debe tener precaución al administrar GDC-0449 simultáneamente con medicamentos que son sustratos del citocromo P450 familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8), CYP2C9 y CYP2C19 y tienen ventanas terapéuticas estrechas; se debe tener precaución al administrar GDC-0449 simultáneamente con inhibidores de CYP3A4
• Los pacientes deben poder tragar pastillas; pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal
• Los pacientes con enfermedad hepática clínicamente activa, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo o la cirrosis, no son elegibles
• Se excluyen de este estudio los pacientes con anomalías electrolíticas no controladas, como hipofosfatemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia o definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas que requieren antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QT corregido (QTc) ; enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con GDC-0449 y/o RO4929097
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Cardiovascular: QTc inicial > 450 ms (hombre) o QTc > 470 ms (mujer)