進行性または転移性肉腫患者の治療におけるビスモデギブおよびガンマセクレターゼ/ノッチシグナル伝達経路阻害剤 RO4929097

包含基準:

• -患者は組織学的または細胞学的に確認された肉腫を持っている必要があります
• -すべての患者は、RECIST 1.1 で定義されている測定可能な疾患を持っている必要があります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 少なくとも 1 つの前治療があります。ただし、有効な治療法がない高分化型または脱分化型脂肪肉腫、明細胞肉腫、軟骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、および脊索腫については、最低限の全身療法要件はありません。第 Ib 相では、前治療の数に上限はありません。フェーズ II では、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) を含む最大 5 つの化学療法レジメンが先行しています。全身療法（TKIを含む）の最後の投与は、治療開始の少なくとも2週間前に行われている必要があります。ニトロソ尿素（BCNUなど）またはマイトマイシンCを投与されている患者は、治療開始の少なくとも6週間前にそのような治療の最後の投与を受けている必要があります。ベバシズマブを投与されている患者は、少なくとも 4 週間待つ必要があります。実験的免疫療法または抗体ベースの療法を受けている患者は、最低でも 4 週間または 4 半減期のいずれか長い方を待つ必要があります。これについては、登録前に主任研究者と話し合う必要があります。腫瘍生検は、これらの要件を満たした後にのみ実行する必要があります。患者は、以前の治療法に関連する有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2毒性未満まで回復する必要があります。
• 転移性または局所進行（手術不能）消化管間質腫瘍（GIST）の患者は、イマチニブとスニチニブで進行したか、両方の薬剤に不耐性でなければなりません。チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブまたはスニチニブの最終投与は、治療開始の少なくとも2週間前に行う必要があります
• -決定的な手術または放射線で治療され、神経学的徴候や症状がなく、全身性グルココルチコイドの必要がない手順後3か月間臨床的に安定している脳転移患者は、研究の対象となります
• -患者は、非黒色腫皮膚がんおよび表在性膀胱がんを除く別の悪性腫瘍の現在の証拠を持ってはなりません
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• ヘモグロビン >= 9 g/dl
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン =< 正常値の上限
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3 X 正常上限
• クレアチニン =< 1.5 またはクレアチニンクリアランス >= 60 mL/分/1.73 クレアチニン値が 1.5 を超える患者の場合は m^2
• メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターで治療を受けた患者は、治験薬の開始前後に任意の腫瘍生検に同意することができます。腫瘍生検は、要件を満たした後に取得する必要があります

• -出産の可能性のある女性と男性は、研究参加の少なくとも4週間前、研究参加期間中、および少なくとも12か月後処理;この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 -出産の可能性のある女性は、GDC-0449および/またはRO4929097（血清または尿）の初回投与前7日以内および24時間以内に妊娠検査で陰性（感度が少なくとも25 mIU / mL）である必要があります。妊娠検査（血清または尿）は、各薬物サイクルの開始時に、妊娠の可能性のあるすべての女性に3週間ごとに投与されます。陽性の尿検査は、血清妊娠検査によって確認する必要があります。 GDC-0449 および/または RO4929097 を調剤する前に、治験責任医師は、患者の 2 つの避妊方法の使用、妊娠検査陰性の日付を確認および文書化し、患者が GDC-0449 および/または RO4929097 の催奇形性の可能性を理解していることを確認する必要があります。

  • 出産の可能性のある女性患者は、次のように定義されます。

    • 定期的な月経のある患者
    • 患者、無月経、不規則な周期を伴う初経後、または消退出血を排除する避妊法を使用している患者
    • 卵管結紮をした女性

  • 女性患者は、以下の理由により、出産の可能性がないと見なされる場合があります。

    • 患者は両側卵管卵巣摘出術または両側卵巣摘出術を伴う腹式子宮全摘出術を受けている
    • 患者は、24 か月連続して閉経（月経がない）であることが医学的に確認されています。
    • -患者は、45歳以上の女性で少なくとも1年間の無月経によって定義される閉経後です
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 患者は、この研究への登録から 2 週間以内に他の治験薬を投与されない場合があります。ベバシズマブで治療された患者は、4週間治療を中止する必要があります。他の実験的または免疫療法は、4 半減期または 4 週間のいずれか長い方を待つ必要があります。 Notch または Hedgehog 阻害剤への以前の暴露は許可されていません。 -以前の治療からCTCAEグレード2未満に回復していない患者は不適格です
• -研究で使用されたGDC-0449またはRO4929097と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
• ワルファリンナトリウム (Coumadin®) を含むシトクロム P450 (CYP450) によって代謝される狭い治療指数の薬を服用している患者は不適格です。ワルファリンを服用している患者は、ワルファリンを中止し、別の抗凝固薬に適切に移行した後に登録を検討することができます
• 前臨床研究は、RO4929097 がシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4 (CYP3A4) の基質であり、CYP3A4 酵素活性のインデューサーであることを示しています。 RO4929097 を CYP3A4 基質、インデューサー、および/またはインヒビターと同時に投与する場合は注意が必要です。さらに、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤または基質である併用薬を服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬に切り替える必要があります。相互作用の可能性が高い次の医薬品は許可されていません: インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン
• チトクローム P450 ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 8 (CYP2C8)、CYP2C9、および CYP2C19 の基質であり、治療域が狭い薬剤と同時に GDC-0449 を投与する場合は注意が必要です。 CYP3A4の阻害剤と同時にGDC-0449を投与する場合は注意が必要です
• 患者は丸薬を飲み込める必要があります。吸収不良症候群または腸内吸収を妨げる他の状態の患者
• -アクティブなウイルス性または他の肝炎または肝硬変を含む、臨床的にアクティブな肝疾患の患者は不適格です
• -低リン血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症または低カリウム血症を含む制御されていない電解質異常を有する患者、または適切な電解質補給にもかかわらず、施設の正常の下限未満と定義されている患者は、この研究から除外されます
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、トルサードドポワントの病歴、または抗不整脈薬または補正QT間隔（QTc）を延長することが知られている他の薬を必要とするその他の重大な心臓不整脈を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患; -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がGDC-0449および/またはRO4929097で治療されている場合、母乳育児を中止する必要があります
• -併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です
• 心血管：ベースラインQTc > 450ミリ秒（男性）またはQTc > 470ミリ秒（女性）