Vismodegib és Gamma-szekretáz/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 előrehaladott vagy metasztatikus szarkómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt szarkómának kell lenniük
• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Legalább 1 előzetes terápia szükséges; azonban nincsenek minimális szisztémás terápiás követelmények a jól differenciált vagy dedifferenciált liposzarkómára, a tiszta sejtes szarkómára, a chondrosarcomára, az alveoláris lágyrész szarkómára és a hatékony terápiával nem rendelkező chordomákra; az Ib. fázis esetében a korábbi terápiák számának nincs maximális korlátja; a II. fázisban legfeljebb 5 korábbi kemoterápia létezik, beleértve a tirozin-kináz inhibitorokat (TKI); a szisztémás terápia utolsó adagját (beleértve a TKI-t is) legalább 2 héttel a terápia megkezdése előtt be kell adni; a nitrozoureát (például BCNU-t) vagy mitomicin C-t kapó betegeknek legalább 6 héttel a kezelés megkezdése előtt meg kell kapniuk az ilyen terápia utolsó adagját; a bevacizumabot kapó betegeknek legalább 4 hetet kell várniuk; kísérleti immunterápiában vagy antitest alapú terápiában részesülő betegeknek legalább 4 hetet vagy 4 felezési időt kell várniuk, attól függően, hogy melyik a hosszabb; ezt meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel a regisztráció előtt; tumorbiopsziát csak e követelmények teljesítése után szabad elvégezni; A betegeknek a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainál (CTCAE) meghatározott 2. fokozatú toxicitásra kell felépülniük ahhoz, hogy a korábbi terápiákkal kapcsolatosak legyenek.
• Az áttétes vagy lokálisan előrehaladott (inoperábilis) gastrointestinalis stroma tumorban (GIST) szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az imatinib és a szunitinib kezelés során, vagy mindkét gyógyszerrel szemben intoleranciának kell lenniük; a tirozin-kináz gátló imatinib vagy szunitinib utolsó adagját legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt kell beadni
• Azok az agyi metasztázisban szenvedő betegek, akiket végleges műtéttel vagy besugárzással kezeltek, és klinikailag stabilak voltak az eljárást követően 3 hónapig, neurológiai jelek vagy tünetek nélkül, és nem igényelnek szisztémás glükokortikoidokat.
• A betegeknél nem állhat fenn más rosszindulatú daganat jelenlegi bizonyítéka, kivéve a nem melanómás bőrrákot és a felületes hólyagrákot
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< a normál felső határa
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = a normálérték felső határának 3-szorosa
• Kreatinin = < 1,5 vagy kreatinin clearance > = 60 ml/perc/1,73 m^2 1,5 feletti kreatininszintű betegeknél
• A Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerben kezelt betegek beleegyezhetnek az opcionális tumorbiopsziákba a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt és után; a követelmények teljesítése után tumorbiopsziát kell venni

• A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak kétféle fogamzásgátlási módot (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább 12 hónapig a vizsgálat után. kezelés; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) a GDC-0449 és/vagy RO4929097 (szérum vagy vizelet) első adagját megelőző 7 napon belül és 24 órán belül; terhességi tesztet (szérumot vagy vizeletet) 3 hetente minden fogamzóképes nőnek, minden gyógyszerciklus kezdetén; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; a GDC-0449 és/vagy RO4929097 kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megérti a GDC-0449 és/vagy az RO4929097 teratogén potenciálját.

  • A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

    • Rendszeres menstruációjú betegek
    • Menarchát követően amenorrhoeával, szabálytalan ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
    • Petevezeték-lekötésen átesett nők

  • A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

    • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
    • A páciens orvosilag 24 egymást követő hónapon keresztül menopauzás (nincs menstruáció) állapota.
    • A páciens menopauza utáni állapotban van, amelyet legalább 1 évig amenorrhoea jellemez, 45 évesnél idősebb nőknél
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak más vizsgálati szereket a vizsgálatba való felvételüket követő 2 héten belül; a bevacizumabbal kezelt betegeknek 4 hétig ki kell állniuk a kezelésből; más kísérleti vagy immunterápiás kezeléseknél 4 felezési időt vagy 4 hetet kell várni, attól függően, hogy melyik a hosszabb; a Notch vagy Hedgehog inhibitorokkal való előzetes expozíció nem megengedett; Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a CTCAE 2. fokozat alá a korábbi kezelésekből, nem jogosultak
• A vizsgálatban használt GDC-0449-hez vagy RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®), nem jogosultak erre; a warfarint szedő betegek felvételét fontolóra lehet venni a warfarin kezelés abbahagyása után, és megfelelő átállást alternatív véralvadásgátló szerekre
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az RO4929097 a citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4) szubsztrátja és a CYP3A4 enzimaktivitás indukálója; óvatosan kell eljárni, ha az RO4929097-et CYP3A4 szubsztrátokkal, induktorokkal és/vagy inhibitorokkal egyidejűleg adagolják; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/inhibitorai vagy szubsztrátjai, alternatív gyógyszerekre kell átállítani a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében; a következő erős kölcsönhatási lehetőséggel járó gyógyszerek nem megengedettek: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Óvatosság szükséges, ha a GDC-0449-et olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adagolják, amelyek a 2. citokróm P450 család, C alcsalád, a 8. polipeptid (CYP2C8), CYP2C9 és CYP2C19 szubsztrátjai, és szűk terápiás ablakokkal rendelkeznek; óvatosan kell eljárni, ha a GDC-0449-et CYP3A4 inhibitorokkal együtt adják
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére; malabszorpciós szindrómában vagy más olyan betegségben szenvedő betegeknél, akik zavarhatják a bélből történő felszívódást
• A klinikailag aktív májbetegségben (beleértve az aktív vírusos vagy egyéb hepatitisben vagy cirrhosisban) szenvedő betegek nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknél a kontrollálatlan elektrolit-rendellenességek, beleértve a hypophosphataemiát, a hypocalcaemiát, a hypomagnesaemiát, a hyponatraemiát vagy a hypokalaemiát, vagy a megfelelő elektrolit-kiegészítés ellenére az intézményi normálérték alsó határánál alacsonyabbnak minősülnek, kizárásra kerültek ebből a vizsgálatból.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a kórelőzményben szereplő torsades de pointes-t vagy más jelentős szívritmuszavarokat, amelyek antiarrhythmiát vagy más olyan gyógyszert igényelnek, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a korrigált QT-intervallumot (QTc) ; pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát GDC-0449 és/vagy RO4929097-tel kezelik
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Kardiovaszkuláris: kiindulási QTc > 450 ms (férfi) vagy QTc > 470 ms (nő)