RO4929097 og Capecitabine ved behandling av pasienter med refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid tumor; pasienter med lymfom vil være kvalifisert
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral-CT-skanning
• Pasientene må være minst 4 uker siden tidligere kjemoterapi, 6 uker hvis siste kur inkluderte BCNU eller mitomycin C; tidligere stråling er tillatt så lenge strålingen ble fullført 4 uker før studiebehandlingen og ikke mer enn 35 % av margen ble bestrålt
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal; en 24-timers urinsamling og kreatininclearance kan måles hvis indisert
• Behandlede, stabile hjernemetastaser er tillatt; Pasienter må være fire uker fra stråling med stabil hjerneavbildning og fri for alle medisiner som brukes til å behandle hjernemetastaser, unntatt de antiepileptika som ikke metaboliseres av cytokrom P450
• Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig under undersøkelsen innen 24-timersperioden før administrering av RO4929097; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097

• Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

  • Pasienter med regelmessig menstruasjon
  • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
  • Kvinner som har hatt tubal ligering

• Kvinnelige pasienter kan anses som IKKE å være i fertil alder av følgende grunner:

  • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
  • Kvinner før puberteten. Forelder eller verge for unge kvinnelige pasienter som ennå ikke har startet menstruasjon bør bekrefte at menstruasjonen ikke har begynt. Hvis en ung kvinnelig pasient når menarche under studien, er hun å betrakte som en kvinne i fertil alder fra det tidspunktet og fremover
• Pasienter må demonstrere evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og induserer CYP3A4-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• DEL 2A (MTD EKSPANSJON KOLORECTAL CANCER):
• For denne kohorten må pasienter ha histologisk eller cytologisk dokumentert avansert eller metastatisk kolorektal kreft; Pasienter må ha hatt minst ett tidligere kjemoterapiregime for sykdommen, men ikke mer enn 2
• Alle 5 pasientene i denne kohorten må være villige og i stand til å få utført tumorbiopsier som en del av de korrelative studiene knyttet til denne studien
• DEL 2B (MTD EKSPANSJONSBRYSTKREFT):
• For denne kohorten må pasienter ha histologisk eller cytologisk dokumentert avansert eller metastatisk brystkreft
• Pasienten må være HER2/neu negativ; HER2 negativ vil bli definert som HER2 verken overuttrykt eller amplifisert; HER2 vil bli ansett som IKKE overuttrykt hvis svulsten farges som 0 eller 1+ for HER2 ved immunhistokjemi (IHC); hvis IHC for HER2 er 2+, må fluorescens in-site hybridization (FISH) ratio være mindre enn 2 for å bli vurdert som IKKE amplifisert; enhver svulst som kun FISH ble utført for, må ha et forhold på mindre enn 2 for å anses som IKKE forsterket
• Alle 5 pasientene i denne brystkreftkohorten må være villige og i stand til å få utført tumorbiopsier som en del av de korrelative studiene knyttet til denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller capecitabin
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifiserte
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt A, B eller C, eller har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller cirrhose er ikke kvalifisert
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien; merk: det er akseptabelt å bruke korrigert kalsium ved tolkning av kalsiumnivåer
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris og en historie med torsades de pointes eller annen betydelig hjertearytmi annet enn kronisk, stabil atrieflimmer eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes
• HIV-positive pasienter, som ikke er på antiretroviral terapi, men har CD4-celler mindre enn 200, bør ekskluderes; HIV-positive pasienter er kvalifisert hvis de er på HAART (høyaktiv antiretroviral terapi) som ikke er CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer og oppfyller alle andre kriterier
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek
• Pasienter med kjent enzym med dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel er ekskludert
• Pasienter som ikke har kommet seg til < CTCAE grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien
• Et krav til antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc
• PART2B (MTD EKSPANSJONSBRYSTKREFT):
• Pasienter kan ikke ha hatt mer enn 1 tidligere cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk sykdom; tidligere endokrine eller immunterapiregimer for metastatisk sykdom vil ikke bli regnet som cytotoksisk