RO4929097 és kapecitabin a tűzálló szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorral kell rendelkezniük; limfómás betegek is jogosultak lesznek
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérő, amelyet rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >= 20 mm, vagy spirális CT-vizsgálattal >= 10 mm
• A betegeknek legalább 4 hét elteltével kell eltelni az előző kemoterápia óta, ha az utolsó kezelési rend BCNU-t vagy mitomicin C-t tartalmazott, 6 héttel; előzetes besugárzás megengedett mindaddig, amíg a besugárzást 4 héttel a vizsgálati kezelés előtt befejezték, és a csontvelő legfeljebb 35%-át sugározták be
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• ECOG teljesítményállapot =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát; 24 órás vizeletgyűjtés és kreatinin-clearance mérhető, ha szükséges
• Kezelt, stabil agyi metasztázisok megengedettek; a betegeknek négy hétig kell lenniük a besugárzástól, stabil agyi képalkotással, és nem kell szedniük az agyi metasztázisok kezelésére használt gyógyszereket, kivéve azokat az epilepszia elleni szereket, amelyeket nem a citokróm P450 metabolizál.
• A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak két fogamzásgátlási formát (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátló módszert) kell alkalmazniuk legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónapig a kezelést követően; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálatban való részvételt követő 12 hónapig, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.
• Fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) kell végezniük az RO4929097 (szérum vagy vizelet) első adagját megelőző 10-14 napon belül és 24 órán belül; terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) 4 hetente kell elvégezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy 2 hetente, ha a ciklusuk rendszertelen, a vizsgálat ideje alatt az RO4929097 beadását megelőző 24 órán belül; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; az RO4929097 kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette az RO4929097 teratogén potenciálját.

• A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

  • Rendszeres menstruációjú betegek
  • Menarchát követően amenorrhoeával, rendszertelen ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
  • Nők, akiknek petevezeték elkötése volt

• A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

  • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
  • A páciens orvosilag megerősítette, hogy 24 egymást követő hónapig menopauzás (nincs menstruáció)
  • Pubertás előtti nőstények. Azon fiatal nőbetegek szülőjének vagy gyámjának, akiknél még nem indult meg a menstruáció, ellenőriznie kell, hogy a menstruáció még nem kezdődött el. Ha egy fiatal nőbetegnél a vizsgálat során menstruáció következik be, akkor attól kezdve fogamzóképes nőnek kell tekinteni.
• A betegeknek bizonyítaniuk kell, hogy képesek megérteni, és hajlandóak aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az RO4929097 a CYP3A4 szubsztrátja és a CYP3A4 enzimaktivitás indukálója; óvatosan kell eljárni, ha az RO4929097-et CYP3A4 szubsztrátokkal, induktorokkal és/vagy inhibitorokkal egyidejűleg adagolják; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/inhibitorai vagy szubsztrátjai, alternatív gyógyszerekre kell átállítani a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében; ha az ilyen betegek nem válthatók át alternatív gyógyszerekre, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• 2A. RÉSZ (MTD EXPANSIÓS VÉG- és végbélrák):
• Ebben a kohorszban a betegeknek szövettani vagy citológiailag dokumentált előrehaladott vagy metasztatikus vastag- és végbélrákja kell, hogy legyen; a betegeknek legalább egy korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük a betegségük miatt, de legfeljebb 2 alkalommal
• Ebben a kohorszban mind az 5 betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy a vizsgálathoz kapcsolódó korrelatív vizsgálatok részeként tumorbiopsziát végezzenek.
• 2B RÉSZ (MTD EXPANSIONS MELLRÁK):
• Ebben a kohorszban a betegeknek szövettanilag vagy citológiailag dokumentált előrehaladott vagy áttétes emlőrákban kell állniuk.
• A betegnek HER2/neu negatívnak kell lennie; A HER2 negatív a HER2 sem túlzottan kifejezett, sem nem amplifikált; A HER2-t NEM túlexpresszáltnak tekintjük, ha a tumor immunhisztokémiával (IHC) 0 vagy 1+ értékkel festődik a HER2-re; ha a HER2 IHC értéke 2+, a fluoreszcencia in-site hibridizáció (FISH) arányának 2-nél kisebbnek kell lennie ahhoz, hogy NEM amplifikáltnak tekintsük; minden olyan daganat esetében, amelyre csak FISH-t végeztek, 2-nél kisebb aránynak kell lennie ahhoz, hogy NEM amplifikáltnak minősüljön
• Az emlőrákos csoport mind az 5 betegének hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy a vizsgálathoz kapcsolódó korrelatív vizsgálatok részeként tumorbiopsziát végezzenek.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a kapecitabinnak tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®)
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, akik megzavarhatják a bélből történő felszívódást; a betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• Azok a betegek, akik szerológiailag pozitívak hepatitis A-ra, B-re vagy C-re, vagy akiknek a kórelőzményében májbetegség, egyéb hepatitis vagy cirrhosis szerepel, nem támogathatók.
• Azok a betegek, akiknél nem kontrollált hipokalcémiát, hypomagnesaemiát, hyponatraemiát, hypophosphataemiát vagy hypokalaemiát állapítottak meg, mint az intézmény normálértékének alsó határa, a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére kizárásra kerültek ebből a vizsgálatból; megjegyzés: elfogadható a korrigált kalcium használata a kalciumszint értelmezésekor
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist és a kórtörténetben szereplő torsades de pointes vagy egyéb jelentős szívritmuszavar, kivéve a krónikus, stabil pitvarfibrillációt vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket ami korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni
• Azokat a HIV-pozitív betegeket, akik nem részesülnek retrovírus-ellenes kezelésben, de 200-nál kevesebb CD4-sejtjük van, ki kell zárni; A HIV-pozitív betegek jogosultak arra, hogy HAART-t (nagyon aktív antiretrovirális terápiát) kapjanak, amely nem CYP3A4 szubsztrát, induktor és/vagy inhibitor, és minden egyéb kritériumnak megfelel.
• Kardiovaszkuláris: kiindulási QTcF > 450 msec
• Az ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzimhiányban szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a korábbi kezeléshez kapcsolódó < CTCAE 2. fokozatú toxicitásból, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Szükséges antiarrhythmiás szerek vagy más olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-t
• PART2B (MTD KITERJESZTÉSI MELLRÁK):
• Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 1 korábbi citotoxikus kemoterápiában részesültek metasztatikus betegség miatt; a metasztatikus betegségekre adott korábbi endokrin vagy immunterápiás sémák nem számítanak citotoxikusnak