RO4929097 e capecitabina nel trattamento di pazienti con tumori solidi refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente; i pazienti con linfoma saranno ammissibili
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dalla precedente chemioterapia, 6 settimane se l'ultimo regime includeva BCNU o mitomicina C; la radiazione precedente è consentita purché la radiazione sia stata completata 4 settimane prima del trattamento in studio e non più del 35% del midollo irradiato
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale; una raccolta delle urine delle 24 ore e la clearance della creatinina possono essere misurate se indicato
• Sono consentite metastasi cerebrali trattate e stabili; i pazienti devono essere a quattro settimane dalla radiazione con imaging cerebrale stabile e senza alcun farmaco usato per trattare le metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli antiepilettici non metabolizzati dal citocromo P450
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di RO4929097; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

  • Pazienti con mestruazioni regolari
  • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
  • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

• Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

  • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
  • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
  • Femmine in età prepuberale. Il genitore o tutore di giovani pazienti di sesso femminile che non hanno ancora iniziato le mestruazioni dovrebbe verificare che le mestruazioni non siano iniziate. Se una giovane paziente raggiunge il menarca durante lo studio, allora deve essere considerata una donna in età fertile da quel momento in poi
• I pazienti devono dimostrare capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• PARTE 2A (MTD ESPANSIONE CANCRO COLORETTALE):
• Per questa coorte i pazienti devono avere un carcinoma colorettale avanzato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente; i pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico per la loro malattia, ma non più di 2
• Tutti e 5 i pazienti in questa coorte devono essere disposti e in grado di sottoporsi a biopsie tumorali eseguite come parte degli studi correlati associati a questo studio
• PARTE 2B (MTD ESPANSIONE CANCRO AL SENO):
• Per questa coorte, i pazienti devono avere un carcinoma mammario avanzato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente
• La paziente deve essere HER2/neu negativa; HER2 negativo sarà definito come HER2 né sovraespresso né amplificato; HER2 sarà considerato NON sovraespresso se il tumore si colora come 0 o 1+ per HER2 mediante immunoistochimica (IHC); se l'IHC per HER2 è 2+, il rapporto FISH (fluorescence in-site hybridization) deve essere inferiore a 2 per essere considerato NON amplificato; qualsiasi tumore per il quale è stata eseguita solo la FISH deve avere un rapporto inferiore a 2 per essere considerato NON amplificato
• Tutti e 5 i pazienti in questa coorte di carcinoma mammario devono essere disposti e in grado di sottoporsi a biopsie tumorali eseguite come parte degli studi correlati associati a questo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o capecitabina
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C, o hanno una storia di malattie del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili
• Pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituzione, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio; nota: è accettabile utilizzare il calcio corretto quando si interpretano i livelli di calcio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile e anamnesi di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative diverse dalla fibrillazione atriale cronica, stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto
• I pazienti HIV positivi, che non sono in terapia antiretrovirale ma hanno cellule CD4 inferiori a 200, dovrebbero essere esclusi; I pazienti HIV positivi sono idonei se sono in HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) che non sono substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4 e soddisfano tutti gli altri criteri
• Cardiovascolare: QTcF basale > 450 msec
• Sono esclusi i pazienti con deficit noto dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
• I pazienti che non sono guariti da tossicità <CTCAE di grado 2 correlate alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio
• Un requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc
• PARTE 2B (MTD ESPANSIONE TUMORE AL SENO):
• I pazienti possono non aver avuto più di 1 precedente chemioterapia citotossica per malattia metastatica; precedenti regimi endocrini o immunoterapici per malattia metastatica non saranno conteggiati come citotossici